NUEVO PROCEDIMIENTO DE UNA ETAPA PARA LA PREPARACIÓN DE POLÍMEROS DE POLI(ALILAMINA) RETICULADOS.

Un procedimiento para preparar polímeros reticulados o sales de los mismos que comprenden una unidad de repetición de Fórmula (I),

y/o de Fórmula (II), en las que n es un número entero y X - es un anión inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, tal como haluro, fosfato, fosfito, carbonato, bicarbonato, sulfato, bisulfato, hidróxido, nitrato, persulfato, sulfito, sulfuro, acetato, ascorbato, benzoato, citrato, dihidrogeno citrato, hidrógeno citrato, oxalato, succinato, tartrato, taurocolato, glicocolato, o colato; comprendiendo el procedimiento: hacer reaccionar alilamina en presencia de un ácido con el agente de reticulación de Fórmula (IV) o una sal del mismo, y un iniciador de radicales adecuado en al menos un disolvente adecuado

Campo de técnica [0001] La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de una etapa para preparar polímeros de poli(alilamina) reticulados o sales de los mismos usando el nuevo agente de reticulación de Fórmula (IV).

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Esta invención también se refiere al compuesto de Fórmula (IV) así como a un procedimiento para obtenerlo. [0003] Los polímeros de poli(alilamina) reticulados de la invención muestran un tamaño de partículas controlado y son útiles en medicina como polímeros de unión a sustratos.

Estado de la técnica anterior [0004] En los últimos años, se ha estudiado considerablemente la fijación de moléculas fisiológicamente activas, tales como una molécula farmacéutica, molécula enzimática y similares. [0005] Los polímeros de poli(alilamina) reticulados han encontrado numerosas aplicaciones terapéuticas como polímeros de unión a sustratos: a) en hiperfosfatomia, se proporcionan polímeros de unión a fosfato para eliminar el fosfato del tracto gastrointestinal mediante administración oral; b) en hipercolesterolemia, se usan polímeros de unión a ácidos biliares como un tratamiento eficiente para eliminar las sales biliares de un sujeto y, de esta manera, reducir el nivel de colesterol en el sujeto. Como el único

25 precursor biológico de las sales biliares es el colesterol, el metabolismo del colesterol para producir sales biliares va acompañado de una reducción simultánea del colesterol en el sujeto. [0006] La hiperfosfatomia es una de las complicaciones principales de sujetos sometidos a hemodiálisis y juega un papel clave en la patogénesis de la calcificación cardiovascular y en el hiperparatiroidismo secundario. La hiperfosfatomia, especialmente si está presente durante periodos de tiempo

prolongados, conduce a graves anormalidades en el metabolismo del calcio y el fósforo, que se manifiestan normalmente por una calcificación aberrante en las articulaciones, pulmones y ojos. Los esfuerzos terapéuticos para reducir el fosfato sérico incluyen diálisis, reducción en el fosfato alimenticio y administración oral de 5 aglutinantes de fosfato insolubles para reducir la absorción gastrointestinal. La diálisis y el fosfato alimenticio reducido normalmente son insuficientes para revertir adecuadamente la hiperfosfatomia, así que normalmente se requiere el uso de aglutinantes de fosfato para tratar a estos sujetos. Los aglutinantes de fosfato incluyen sales de calcio o aluminio, o polímeros orgánicos que actúan como resinas 10 de intercambio iónico. Las sales de calcio se han usado ampliamente para unirse al fosfato intestinal y prevenir su absorción. Se han utilizado distintos tipos de sales de calcio para la unión a fosfato. El problema principal con todos estos agentes terapéuticos es la hipercalcemia, que provoca graves efectos secundarios tales como arritmias cardiacas, insuficiencia renal y calcificación visceral y de la piel. Se 15 requiere una monitorización frecuente de los niveles séricos de calcio durante la terapia con aglutinantes de fosfato basados en calcio. También se han usado aglutinantes de fosfato basados en aluminio para tratar la hiperfosfatomia, pero el uso prolongado de geles de aluminio conduce a acumulaciones de aluminio, y normalmente a toxicidad por aluminio, acompañada de síntomas tales como encefalopatía, osteomalacia y miopatía. [0007] Entre los aglutinantes de fosfato más ampliamente usados, el hidrocloruro de Sevelamero, un polímero orgánico que actúa como resina de intercambio iónico, muestra las mejores características de baja toxicidad y eficacia de unión. [0008] El hidrocloruro de Sevelamero es un compuesto de Fórmula (III), una poli(alilamina) reticulada con epiclorhidrina, que se describe en el documento EP 716 606 B1 y se comercializa con el nombre comercial Renagel®. El hidrocloruro de Sevelamero es un polímero policatiónico y se une al fósforo en el

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5 tracto gastrointestinal para facilitar la excreción de fósforo en las heces, inhibiendo de esta manera la absorción de fósforo del intestino, y disminuyendo así la concentración plasmática de fósforo. [0009] La hiperfosfatomia y la acidosis metabólica frecuentemente acompañan a enfermedades asociadas con una función renal inadecuada. Los tratamientos actuales para la hiperfosfatomia no abordan el asunto de la acidosis metabólica; sus consecuencias pueden ser graves. El cuerpo humano está adquiriendo constantemente iones H+ del metabolismo de azúcares, grasas, proteínas y ácido láctico (producido bajo metabolismo anaeróbico). Para mantener un pH constante, el cuerpo debe excretar iones H+. La excreción reducida de iones H+ ocurre en pacientes que padecen enfermedad renal o insuficiencia renal, lo que da como resultado acidosis metabólica y, por lo tanto, un pH sanguíneo bajo debido al exceso de iones H+. Para tratar la acidosis metabólica, el carbonato de Sevelamero representa una buena alternativa. El carbonato de Sevelamero es un polímero de poli(alilamina) reticulado con epiclorhidrina, descrito en el documento EP 716 606 B1 y comercializado con el nombre comercial Renvela®. [0010] La solicitud de patente WO 2007035313 describe una formulación en polvo que comprende un estabilizador aniónico farmacéuticamente aceptable y polímeros de poli(alilamina) reticulados o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como carbonato de Sevelamero, mezclado con el estabilizador aniónico. La formulación en polvo contiene menos del 5% en peso de partículas que tienen un tamaño de partículas mayor de 300 m y menos del 5% en peso de partículas que tienen un tamaño de partículas menor de 10 m. [0011] La reabsorción de ácidos biliares del intestino conserva el colesterol asociado a lipoproteínas en el torrente sanguíneo. Por el contrario, los niveles sanguíneos de colesterol pueden disminuirse reduciendo la reabsorción de ácidos biliares. Un método para reducir la cantidad de ácidos biliares que se reabsorben y, por lo tanto, reducir el colesterol sérico es la administración oral de compuestos que secuestran los ácidos biliares y no pueden absorberse por sí mismos. Por consiguiente, los ácidos biliares secuestrados se descomponen por acción bacteriana o se excretan. Los compuestos que se han sugerido para el secuestro de ácidos biliares incluyen diversos polímeros de intercambio iónico. Uno de estos polímeros es el hidrocloruro de Colesevelam, un hidrocloruro de poli(alilamina) reticulado con epiclorhidrina y alquilado con 1-bromodecano y bromuro de (6bromohexil)-trimetilamonio, descrito en el documento EP 764,174 B1 y comercializado con el nombre comercial WelChol®. El hidrocloruro de Colesevelam es un polímero de disminución de lípidos no absorbido que se une a los ácidos biliares en el intestino, impidiendo su reabsorción. [0012] Como se ha dicho anteriormente, los polímeros de unión a fosfato, tales como hidrocloruro de Sevelamero, carbonato de Sevelamero y polímeros de unión a ácidos biliares, tales como hidrocloruro de Colesevelam, son polímeros reticulados caracterizados por alilamina como unidad de repetición, "polímeros de poli(alilamina)", o una sal de los mismos. Se han usado varios métodos para preparar polímeros de poli(alilamina) reticulados. Los métodos descritos en el documento EP 716.606 B1 para obtener polímeros de poli(alilamina) reticulados, tales como hidrocloruro de Sevelamero, implican un procedimiento en dos etapas que consiste en:

a) preparar hidrocloruro de poli(alilamina) a partir de alilamina;

b) neutralizar con NaOH y reticular la poli(alilamina) con epiclorhidrina

mediante una reacción de alquilación. [0013] La patente de Estados Unidos 6.362.266 describe un procedimiento para producir un polímero de poli(alilamina) reticulado que tiene una menor cohesión a partir de una solución acuosa de un polímero de poli(alilamina) reticulado lavado tratado con un tensioactivo. [0014] La patente de Estados Unidos 4.605.701 describe un procedimiento para producir un polímero reticulado globular pequeño de monoalilamina a través de una reacción de post-polimerización de un agente de reticulación con el homopolímero de monoalilamina en una emulsión inversa. [0015] Todos estos métodos implican un procedimiento en dos etapas que no es económico y normalmente los polímeros de poli(alilamina) obtenidos son sustancias de tipo gel. [0016] Cuando se obtiene una sustancia de tipo gel, son necesarios procedimientos mecánicos o químicos adicionales (por ejemplo, molido, suspensión, liofilización, ...) para transformar una sustancia de tipo gel a un estado sólido. [0017] El agente de reticulación de elección en la... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar polímeros reticulados o sales de los mismos que comprenden una unidad de repetición de Fórmula (I),

y/o de Fórmula (II),

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en las que n es un número entero y X- es un anión inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, tal como haluro, fosfato, fosfito, carbonato, bicarbonato, sulfato, bisulfato, hidróxido, nitrato, persulfato, sulfito, sulfuro, acetato, ascorbato, benzoato, citrato, dihidrogeno citrato, hidrógeno citrato, oxalato, succinato, tartrato, taurocolato, glicocolato, o colato; comprendiendo el procedimiento:

hacer reaccionar alilamina en presencia de un ácido con el agente de 15 reticulación de Fórmula (IV) o una sal del mismo, y un iniciador de radicales adecuado en al menos un disolvente adecuado.

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2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal del compuesto de Fórmula (IV) es una sal inorgánica u orgánica, seleccionada entre grupo que consiste en haluro, fosfato, fosfito, carbonato, bicarbonato, sulfato, bisulfato, hidróxido, nitrato, persulfato, sulfito, sulfuro, acetato, ascorbato, benzoato, citrato, dihidrogeno citrato, hidrógeno citrato, oxalato, succinato, tartrato, taurocolato, glicocolato y colato.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha sal es dihidrocloruro.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación de agente de reticulación de Fórmula (IV)/alilamina es de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50% en peso, preferentemente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 30% en peso, más preferentemente de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 30% en peso.

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el iniciador de radicales es un compuesto azo o un peróxido inorgánico u orgánico.

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el disolvente es una mezcla de agua/acetonitrilo.

7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende adicionalmente añadir a la mezcla de reacción al menos un tensioactivo adecuado.

8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7,

que comprende adicionalmente tratar los polímeros finales de poli(alilamina) reticulados con una base, tal como NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH, K2CO3, KHCO3, preferentemente NaOH o Na2CO3.

9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el polímero reticulado es Sevelamero.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que al menos el 90% en peso de las partículas obtenidas tienen un tamaño inferior a 350 m, preferentemente inferior a 300 m, más preferentemente inferior a 260 m, todavía más preferentemente inferior a 200 m.

11. Un polímero reticulado o una sal del mismo producido de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

12. Un polímero reticulado producido de acuerdo con el procedimiento de las reivindicaciones 1-10, en el que el contenido de iones cloruro es inferior al 0,1%.

13. Un polímero reticulado producido de acuerdo con el procedimiento de las reivindicaciones 1-10, con una capacidad de unión a fosfato comprendida entre 16 y 18 mEq/g.

14. Un polímero reticulado o una sal del mismo producido de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para eliminar el fosfato de un sujeto.

15. Una sal carbonato de un polímero reticulado producido de acuerdo con el procedimiento de las reivindicaciones 1-10 para eliminar el fosfato de un sujeto y/o para tratar la acidosis metabólica.

16. Uso de un polímero reticulado o una sal del mismo producido de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 como intermedio en la síntesis de Colesevelam.

17. Uso de un polímero reticulado o una sal del mismo producido de acuerdo

con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 como intermedio para la preparación de un medicamento para eliminar sales biliares de un sujeto.

18. Una preparación farmacéutica que comprende el polímero reticulado o una

5 sal del mismo producido de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que al menos el 90% en peso de las partículas tienen un tamaño inferior a 350 m, preferentemente inferior a 300 m, más preferentemente inferior a 260 m, todavía más preferentemente inferior a 200 m, opcionalmente junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

19. Un compuesto, o un hidrato, un solvato o una sal del mismo de Fórmula (IV)

20. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la

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15 reivindicación 19, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (V),

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en la que R es metilo, p-tolilo, naftilo;

o hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (VI),

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en la que X es cloro, bromo, yodo; con alilamina en al menos un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada.