Procedimiento de preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina partiendo de n (2,2 difluoroetil)prop-2-en-1 amina.

Un procedimiento de preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina de la fórmula (IV)**Fórmula**

que comprende las etapas (i) y (ii) siguientes:

etapa (i): reacción de N-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1-amina de la fórmula (I)**Fórmula**

con un compuesto de la fórmula (II)

A-CH2-E (II)

dando un compuesto de la fórmula (III)**Fórmula**

dado el caso en presencia de una base inorgánica u orgánica,

en donde, en las fórmulas (II), (III) y (IV),

A representa pirid-2-ilo, pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que pueden estar dado el caso sustituidos en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa 1,3-tiazol-5-ilo, que puede estar sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o representa pirid-3-ilo de la fórmula siguiente**Fórmula**

en la que X representa halógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 e

Y representa halógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, haloalcoxi C1-C12, azido o ciano,

y, en la fórmula (II),

E representa un grupo saliente elegido de entre cloro, bromo o yodo o un compuesto de hidroxilo activado, mesilato, tosilato o SO2CH3,

y

etapa (ii): eliminación del grupo alilo del compuesto de la fórmula (III) obtenido en la etapa (i), mediante lo que se obtiene un derivado de difluoroetilamina de la fórmula (IV) o una sal del mismo, dado el caso en presencia de un catalizador y, dado el caso, en presencia de un nucleófilo.

Procedimiento de preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina partiendo de n-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1 -amina

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de determinados derivados de

2,2-difluoroetilamina partiendo de N-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1 -amina.

Los derivados de 2,2-difluoroetilamina son productos intermedios útiles en la preparación de sustancias activas agroquímicas (véase, por ejemplo, el documento WO 27/115644). Se conocen diversos procedimientos de preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina, por ejemplo por hidrogenación de amidas o por reducción con hidrógeno.

El documento WO 29/369 describe, por ejemplo, un procedimiento de preparación de derivados de 1 2,2-difluoroetilamina por hidrogenación de amidas de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroacetamida (véase el Esquema 1), que, no obstante, es desventajoso debido al uso de hidruros complejos tales como borohidruro de sodio, ya que los hidruros son muy caros y solo pueden usarse con medidas de seguridad complejas.

Esquema 1:

O

El documento WO 29/3691 describe la reducción de N-(6-cloropiridin-3-il)metileno-2,2-difluoroetanamina con hidrógeno (véase el Esquema 2), mientras que el documento WO 21/15747 describe la reducción de 1-(6-cloropiridin-3-il)-N-[(1E)-2,2-difluoroetilideno]metanamina con hidrógeno. Una desventaja de estos procedimientos es el uso de hidrógeno, debido a que en estos casos el uso de hidrógeno también requiere unas medidas de seguridad muy complejas.

Esquema 2:

La publicación W27/115644, que trata la preparación de compuestos de 4-am¡nobut-2-enolida, describe la preparación de compuestos de la fórmula general A-CH2-NH-R1, en la que A representa heterociclos especiales y R1 representa haloalquilo, mediante alquilación del nitrógeno (Esquema 3).

El documento W27/115644 describe concretamente la preparación de A/-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-

2,2-d¡fluoroetan-1-amina (compuesto (3)), que se sintetiza partiendo de 2-cloro-5-(cloromet¡l)piridina (compuesto (2)) y 2,2-d¡fluoroetan-1-amina (compuesto (1)) en presencia de trietilamina (véase el Esquema 4). Los compuestos (1) y (2) y trietilamina se usan, a este respecto, en cantidades equimolares. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 53 %.

Esquema 3:

R

I

A-CH,-E + H^N-R1 ----------------- A-CH,-NH

N-alquilación

E = Hal, por ejemplo cloro, bromo o yodo; O-tosilo, O-mesilo

Esquema 4:

(1) (2) (3)

El documento WO 27/115644 también describe que los compuestos N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-fluoropropan-1- amina y A/-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2-cloro-2-fluoroetan-1-amina se prepararon del mismo modo.

El procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula A-CH2-NH-R1, en la que A representa heterociclos especiales y R1 representa haloalqullo, descrito en el documento WO 27/116544 es desventajoso, ya que pueden suceder durante la reacción alqullaclones múltiples del nitrógeno. Esto tiene como consecuencia una caída del rendimiento, lo que puede reconocerse Incluso en el rendimiento del ejemplo mencionado en concreto. El rendimiento fue solo del 53 %. Estas alqullaclones múltiples solo pueden reducirse usando un exceso grande de amina. Además del hecho de que las aminas a menudo son muy caras, el procedimiento también es, consecuentemente, poco económico, ya que la amina añadida en exceso y sin reaccionar debe eliminarse o recuperarse, siendo esta última una operación compleja.

Debido a la Importancia de los derivados de 2,2-dlfluoroetilamina como elementos constitutivos en la síntesis de sustancias activas agroquímicas, es necesario, no obstante, encontrar un procedimiento que pueda usarse a una escala comercial y que no sea caro. También merece la pena obtener los derivados de 2,2-difluoroetilamina especiales con alto rendimiento y alta pureza, de modo que, preferentemente, no sea necesario someter el compuesto objetivo a ninguna purificación adicional, posiblemente compleja.

Ahora se ha hallado un procedimiento de preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina de la fórmula (IV) sencillo y, en consecuencia, económico, con el que se evitan las desventajas mencionadas anteriormente.

Un objetivo de la Invención es, en consecuencia, un procedimiento de preparación de derivados de

2,2-difluoroetilamina de la fórmula (IV)

(IV)

que comprende las etapas (I) y (¡I) siguientes:

etapa (i) - alquilación: reacción de N-(2,2-difluoroet¡l)prop-2-en-1-amina de la fórmula (I)

con un compuesto de la fórmula (II)

dando un compuesto de la fórmula (III)

F

(I)

A-CH2-E (II)

F

(III)

dado el caso en presencia de una base Inorgánica u orgánica, en la que, en las fórmulas (II), (III) y (IV),

A representa pirid-2-ilo, pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que puede estar dado el caso sustituido en la posición 6 con

flúor, cloro, bromo, metilo, trlfluorometllo o trlfluorometoxl, o representa 1,3-tlazol-5-ilo, que puede estar sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o representa pirid-3-ilo de la fórmula siguiente

Y

// %

W

X

en la que

X representa halógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 e

Y representa halógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, haloalcoxi C1-C12, azido o ciano, A representa preferentemente 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-metilpirid-3-ilo, 6- (trifluorometil)pirid-3-ilo, 6-(trifluorometoxi)pirid-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo o 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 5,6- difluoropirid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropirid-3-ilo, 5-bromo-6-fluoropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5,6- dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopir¡d-3-ilo, 5-metil-6- fluoropirid-3-ilo, 5-metil-6-cloropirid-3-ilo, 5-met¡l-6-bromopirid-3-ilo, 5-d¡fluorometil-6-fluoropirid-3-ilo o 5- difluorometil-6-clorop¡rid-3-ilo. A representa de modo particularmente preferente 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirld-3-¡lo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-¡lo, 5,6-dicloropirid-3-ilo, 5- bromo-6-cloropir¡d-3-¡lo, 5-fluoro-6-bromopir¡d-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5,6-d¡bromopir¡d-3-¡lo, 5- metil-6-cloropirid-3-ilo o 5-difluorometil-6-cloropirid-3-ilo. A representa de modo muy particularmente preferente 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromop¡rid-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo o 5-fluoro-6- bromopirid-3-ilo,

y, en la fórmula (II),

E representa un grupo saliente, en particular representa halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o yodo) o representa un compuesto de hidroxilo activado (por ejemplo, mesllato, tosilato o SO2CH3),

preferentemente, E representa cloro, bromo o mesilato,

y

etapa (¡I): eliminación del grupo aillo (desalllaclón) del compuesto de la fórmula (III) obtenido en la etapa (I), mediante lo que se obtiene un derivado de dlfluoroetllamlna de la fórmula (IV) o una sal del mismo, preferentemente en presencia de un catalizador y, dado el caso, en presencia de un nucleófilo.

El procedimiento según la invención puede ¡lustrarse mediante el Esquema 5 siguiente:

Esquema 5:

El derivado de 2,2-difluoroetilamina de la fórmula (IV) deseado se obtiene con el procedimiento según la invención con un buen rendimiento, con un tiempo de reacción corto y con gran pureza, motivo por el que generalmente no es necesario procesar ampliamente el producto de reacción inmediato, en particular debido a que la reacción permite solo una única alquilación y, en consecuencia, evita la formación de productos alquilados varias veces.

El procedimiento según la invención tiene, en comparación con el procedimiento descrito en el documento W27/115644, la ventaja de que se logran mejores rendimientos y, en consecuencia, es útil ecológica y económicamente.

Asimismo, un objetivo de la Invención es el procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (III) de la etapa (i)

que comprende la reacción de N-(2,2-d¡fluoroetil)prop-2-en-1-amina de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (II), que comprende las etapas del procedimiento, condiciones de reacción y reactivos descritos para la etapa (i).

Asimismo, un objeto de la invención es el compuesto de la fórmula (III)

en la que

representa pirid-2-llo, plrld-4-ilo o pirid-3-ilo, que puede estar dado el caso sustituido en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo... [Seguir leyendo]

1.

Un procedimiento de preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina de la fórmula (IV)

(IV)

que comprende las etapas (i) y (ii) siguientes:

etapa (i): reacción de N-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1-amina de la fórmula (I)

con un compuesto de la fórmula (II)

dando un compuesto de la fórmula (III)

F

(I)

A-CHz-E (II)

(III)

dado el caso en presencia de una base inorgánica u orgánica, en donde, en las fórmulas (II), (III) y (IV),

A representa pirid-2-ilo, pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que pueden estar dado el caso sustituidos en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa 1,3-tiazol-5-ilo, que puede estar sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o representa pirid-3-ilo de la fórmula siguiente

Y

en la que

X representa halógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 e

Y representa halógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, haloalcoxi C1-C12, azido o ciano, y, en la fórmula (II),

E representa un grupo saliente elegido de entre cloro, bromo o yodo o un compuesto de hidroxilo activado, mesilato, tosilato o SO2CH3,

y

etapa (ii): eliminación del grupo alilo del compuesto de la fórmula (III) obtenido en la etapa (i), mediante lo que se obtiene un derivado de difluoroetilamina de la fórmula (IV) o una sal del mismo, dado el caso en presencia de un catalizador y, dado el caso, en presencia de un nucleófilo.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (¡i) se lleva a cabo en presencia de un catalizador que comprende uno o más metales de los grupos 8 - 1 de la tabla periódica de los elementos y dado el caso en presencia de un nucleófilo, seleccionándose el nucleófilo de entre hidróxidos, alcóxidos, tiolatos, carbaniones, haluros, peróxidos, cianuros y azidas, tioles, ácidos sulfínicos, ácido 2-mercaptobenzoico, ácido malónico y derivados de los mismos, y compuestos IJ-dicarbonílicos, ácidos barbitúricos, ácido N,N'-d¡metilbarbitúrico, aminas y etanolamina.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el catalizador es un catalizador de paladio.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el catalizador se selecciona de entre catalizadores de paladio(O), paladio al 1 % sobre carbono, cloruro de paladio(ll), acetato de paladio(ll), bis(acetilacetonato)paladio(ll), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), tetraquis(trietilfosfina)paladio ytetraquis(trifenilfosfina)paladio.

5. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la base inorgánica se selecciona de entre hidruros, hidróxidos, amidas, alcóxidos, acetatos, fluoruros, fosfatos, carbonates y bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinoténeos, sodamida, hidruro de sodio, diisopropilamida de litio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, acetato de sodio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y carbonato de cesio, y la base orgánica se selecciona de entre aminas, piridinas sustituidas o no sustituidas y trietilamina, trimetilamina, N,N- diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclohexilamina, N-metilcicIohexilamina, N- metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3-o 4-picolina, 2-metil-5- etilpiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, quinaldina, N,N,N,N-tetrametiletilenediamina, N,N- dimetil-1,4-diazaciclohexano, N,N-dietil-1,4-diazaciclohexano, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononano (DBN), diazabicicloundecano (DBU), butilimidazol y metilimidazol, sustituidos o no sustituidos.

6. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, en la fórmula (II), E representa cloro, bromo o mesilato.

7. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que, en las fórmulas (II), (III) y (IV), A representa 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-metiIpirid-3-ilo, 6-(trifluorometil)pirid-3-ilo, 6- (trifluorometoxi)pirid-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo o 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 5,6-difluoropirid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropirid- 3-ilo, 5-bromo-6-fluoropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5,6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6- bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5-metil-6-fluoropirid-3-iIo, 5-metil-6-cloropirid-3-ilo, 5-metil-6-bromopirid-3- ilo, 5-difluorometil-6-fluoropirid-3-ilo o 5-d if I u o ro meti l-6-clo ro p i rid-3-i I o.

8. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que, en las fórmulas (II), (III) y (IV), A representa 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5,6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropir¡d-3-¡lo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-¡lo, 5,6- dibromopirid-3-ilo, 5-metil-6-cloropirid-3-ilo o 5-difluorometil-6-cloropirid-3-ilo.

representa 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo.

14. Un compuesto de la fórmula (III)

A

N

F

(III)

en la que

A representa pirid-2-ilo, pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que pueden estar dado el caso sustituidos en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa 1,3-tiazol-5-ilo, que puede estar sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o representa pirid-3-ilo de la fórmula siguiente

Y

// \

---N

en la que

X representa halógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 y

Y representa halógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, haloalcoxl C1-C12, azido o ciano.

15. El compuesto de la fórmula (III) según la reivindicación 14, en la que A representa 6-fluoropirid-3-ilo, 6- cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-¡lo, 6-metilpirid-3-ilo, 6-(trifluorometil)pirid-3-ilo, 6-(trifluorometoxi)pirid-3-ilo, 2-cloro-

1,3-tiazol-5-il o 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 5,6-difluorop¡rid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropirid-3-ilo, 5-bromo-6-fluoropirid-3-¡lo, 5- fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5,6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-¡lo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-¡lo, 5-cloro-6- bromopirid-3-ilo, 5-met¡l-6-fluoropirid-3-ilo, 5-met¡l-6-cloropirid-3-ilo, 5-metil-6-bromopir¡d-3-¡lo, 5-difluorometil-6- fluoropirid-3-ilo o 5-d¡fluorometil-6-cloropirid-3-ilo.

16. El compuesto de la fórmula (III) según la reivindicación 14, en la que A representa 6-cloropirid-3-ilo.

17. El compuesto de la fórmula (III) según la reivindicación 14, en la que A representa 6-bromopirid-3-ilo.

18. El compuesto de la fórmula (III) según la reivindicación 14, en la que A representa 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo.

19. El compuesto de la fórmula (III) según la reivindicación 14, en la que A representa 5-fluoro-6-cloropirid-3-llo.

2. El compuesto de la fórmula (III) según la reivindicación 14, en la que A representa 5-fluoro-6-bromoplrld-3- ¡lo.