Pirrolopirazinas inhibidoras de quinasas.

compuesto que tiene la fórmula (I)

donde

R1a y R1b son independientemente hidrógeno,

hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, arilo, heteroarilo, -ORa, -NRbRc; -C(O)ORa, -C(O)NWRc, -NRbC(O)Rc, -NHC(O)NHRb, o -NHSO2Ra,

donde el alquenilo C2-4 puede estar opcionalmente sustituido con Rj, y donde el arilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más Rk;

X es N o CR2;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

Y es NR3R4, NR6C(O)R7, NR6SO2R7, arilo o heteroarilo, donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-(alquil C1-8)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-(alquil C1-8)-, arilo, aril-(alquil C1-8)-, heteroaril-, o heteroaril-(alquil C1-8)-, donde (a) los sustituyentes R3 alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, en solitario o como parte de otro grupo, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)OR8, -OC(O)Ra, -NRbRc, NRbC(O)Ra, NHC(O)NHRb, - C(O)NRbRc, -NHSO2Ra, -SO2NRbNRc y bencilo; y (b) el R3 cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en solitario o como parte de otro grupo, están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-8; donde el alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NRbRc, -NRbC(O)Ra, -NHC(O)NHRb, -C(O)NRbRc, -NHSO2Ra y -SO2NRbNRc;

o R3 y R4 pueden unirse juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros; donde el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R5;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo, halógeno, oxo, ciano, nitro, -ORd, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -NReRf, -NReC(O)Rd, -NHC(O)NHRe, - NHSO2Rd, -C(O)NReRf, -SRd, -S(O)Rd, -SO2Rd, -SO2NReNRf, -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3 donde (a) los sustituyentes R5 alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano, nitro, oxo, -ORd, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd,-NReRf,-NReC(O)Rd, -NHC(O)NHRe, -C(O)NReRf, y donde (b) los sustituyentes R5 arilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo, 35 halógeno, ciano, nitro, oxo -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRhRi, -NRhC(O)Rg, -NHC(O)NHRh, -NHSO2Rg, -C(O)NRhRi, -SRg, -S(O)Rg, -SO2Rg, -SO2NRhNRi, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-8;

R7 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-(alquil C1-8)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-(alquil C1-8)-, arilo, aril-(alquil C1-8)-, heteroaril- o heteroaril-(alquil C1-8)-, donde (a) los sustituyentes R7 alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, en solitario o como parte de otro grupo, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NRbRc, -NRbC(O)Ra, NHC(O)NHRb, -C(O)NRbRc, - NHSO2Ra, -SO2NRbNRc y bencilo; y (b) el R7 cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en solitario o como parte de otro grupo, están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;

Ra, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8, donde el alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi C1-8, -NH2, -NH(alquilo C1-8) y -N(alquilo C1-8)2.

Pirrolopirazinas inhibidoras de quinasas

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad sobre la Solicitud Provisional de Estados Unidos Serie Nº 61/225.770 presentada el 15 de julio de 2009.

Antecedente de la invención Las células eucariotas se dividen por un proceso dirigido, por etapas al que se denomina ciclo celular. Las células primero deben replicar su ADN en la fase S antes de que se separen sus cromátidas hermanas en la mitosis (cariocinesis) y de escindirse en dos células hijas (citocinesis) . En las células mamíferas, la replicación de ADN debe 15 iniciarse en múltiples sitios (orígenes de replicación) a lo largo del genoma para asegurar que todo el material genético se duplica antes de la mitosis. Para mantener la integridad del genoma, el ADN tiene que replicarse solamente una vez por cada ciclo celular, y para eso este proceso está altamente regulado por puntos de control. Antes de que se inicie la replicación, se tiene que dar permiso a los orígenes a través de la formación de complejos de pre-replicación (pre-RC) en la G1 precoz. La formación de pre-RC implica la unión por etapas del complejo de 20 reconocimiento del origen (ORC) a los orígenes y a continuación la unión de los factores de carga Cdc6 y Cdt1. Estas proteínas entonces reclutan el complejo de helicasa del supuesto ADN replicativo, MCM2-7. Una vez que se ha formado este pre-RC, el inicio de la replicación necesita la activación de serina/treonina quinasas promotoras de la fase S, Ciclina/Cdks y Cdc7/Dbf4. Estas quinasas consisten en una subunidad enzimática (CDK y Cdc7) y una subunidad reguladora (ciclinas para CDK; Dbf4 o Drf1 para Cdc7) . Fosforilan múltiples MCM en pre-RC de manera secuencial, de manera que activan la helicasa y reclutan otros factores de replicación de ADN (Cdc45, complejo GINS, etc.) para la síntesis de ADN (como revisión, véase Kim y col., 2003; Kim y col., 2004; Lau y col., 2006; Lau y col., 2007; Stillman, 2005) . La MCM2 Serina-40 y Serina-53 son sitios de fosforilación bien caracterizados para Cdc7/Dbf4 (Cho y col., 2006; Montagnoli y col., 2006; Tsuji y col., 2006) .

Los reguladores inhibidores del inicio de la replicación, tales como Cdc6, Cdc7/Dbf4 o Cdc7/Drf1, tienen consecuencias letales en células cancerosas, mientras que las células normales son capaces de detener y retomar las divisiones normales una vez que se restaura el inicio de la actividad (Feng y col., 2003; Montagnoli y col., 2004; véase Lau y Jiang, 2006, como revisión) . Las pequeñas moléculas inhibidoras de la proteína quinasa Cdc7 son por lo tanto candidatos atractivos para la intervención terapéutica en el cáncer, inflamación y otros trastornos celulares proliferativos.

El documento WO 2006/058074 A1 desvela compuestos que tienen la estructura general de las pirrolopirazinas o pirazolopirazinas, que son eficaces como inhibidoras de las proteína quinasas, en particular de Aurora quinasas, y composiciones que contienen tales compuestos. Este documento también se refiere a inhibidores de Aurora quinasas para su uso en el tratamiento de enfermedades-tales como el cáncer-que se alivian con inhibidores de la Aurora quinasa.

Resumen de la Invención 45 La presente invención tiene numerosas realizaciones. Por lo tanto, una realización de esta invención pertenece a compuestos que tienen la fórmula (I)

Además, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado.

Una realización se refiere a un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) para su uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero administrando al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) . Otra realización pertenece a un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) para su uso en la reducción del volumen tumoral en un mamífero administrando al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) .

Descripción detallada de la invención Abreviaturas y Definiciones A menos que se defina otra cosa, los términos científicos y técnicos usados junto con la presente invención tendrán los significados que se entienden comúnmente por los expertos en la técnica. El significado y alcance de los términos debe ser evidente en caso de cualquier ambigüedad latente, sin embargo, las definiciones proporcionadas 15 en el presente documento prevalecerán sobre cualquier definición del diccionario o extrínseca. En esta solicitud, el uso de "o" se refiere a "y/o" a menos que se indique otra cosa. Además, el uso del término "incluyendo", así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido", no se limitante. Con referencia al uso de las palabras "comprenden" o "comprende" o "que comprende" en esta solicitud de patente (incluyendo las reivindicaciones) , los Solicitantes indican que, a menos que el contexto requiera otra cosa, las palabras que se usan sobre la base y la comprensión clara de que se deben interpretar de manera incluyente, en vez de excluyente, y que los Solicitantes pretenden que cada una de esas palabras se interprete así en la construcción de esta solicitud de patente, que incluye las reivindicaciones que se indican a continuación. Para una variable que aparece más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la invención o cualquier otra fórmula en el presente documento, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada caso diferente. Las combinaciones de sustituyentes únicamente se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden aislarse en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción.

Se entenderá que las valencias apropiadas se mantienen para todas las combinaciones en el presente documento, que los restos monovalentes que tienen más de un átomo se unen a través de sus extremos izquierdos, y que los restos divalentes se dibujan de izquierda a derecha.

Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se indique otra cosa, los siguientes términos tienen los significados indicados:

El término "alquilo" (en solitario o junto con otro término o términos) se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene típicamente de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra realización, de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra realización, de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra realización, de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo y hexilo y similares.

El término "alquenilo" (en solitario o junto con otro término o términos) se refiere a un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces y típicamente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra realización, de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra realización, de 2 a 45 aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra realización, de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etenilo (vinilo) , 2-propenilo, 3-propenilo, 1, 4-pentadienilo, 1, 4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo y similares.

El término "alquinilo" (en solitario o junto con otro término o términos) se refiere a un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más triples enlaces y típicamente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra realización, de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra realización, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra realización, de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo y 3-butinilo y similares.

El término "carbociclilo" (en solitario o junto con otro término o términos) se refiere a un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado (es decir, "cicloalquilo") , cíclico parcialmente saturado (es decir, "cicloalquenilo") , o completamente insaturado (es decir, "arilo") que contiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo ("átomos en el anillo" son los átomos unidos juntos para formar el anillo o anillos de un sustituyente cíclico) . Un carbociclilo puede ser una estructura anular de un único anillo (monocíclica) o policíclica.

Un carbociclilo puede ser una estructura de un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

donde R1a y R1b son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, arilo, heteroarilo, -ORa, -NRbRc; -C (O) ORa, -C (O) NWRc, -NRbC (O) Rc, -NHC (O) NHRb, o -NHSO2Ra, donde el alquenilo C2-4 puede estar opcionalmente sustituido con Rj, y donde el arilo o el heteroarilo pueden estar

opcionalmente sustituidos con uno o más Rk; X es N o CR2; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; Y es NR3R4, NR6C (O) R7, NR6SO2R7, arilo o heteroarilo, donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8- (alquil C1-8) -, heterocicloalquilo, heterocicloalquil- (alquil C1-8) -, arilo, aril- (alquil C1-8) -, heteroaril-, o heteroaril- (alquil C1-8) -, donde (a) los sustituyentes R3 alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, en solitario o como parte de otro grupo, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, oxo, -ORa, -C (O) Ra, -C (O) OR8, -OC (O) Ra, -NRbRc, NRbC (O) Ra, NHC (O) NHRb,

C (O) NRbRc, -NHSO2Ra, -SO2NRbNRc y bencilo; y (b) el R3 cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en solitario o como parte de otro grupo, están opcionalmente sustituidos con uno o más R5; R4 es hidrógeno o alquilo C1-8; donde el alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -ORa, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -NRbRc, -NRbC (O) Ra, -NHC (O) NHRb, -C (O) NRbRc, -NHSO2Ra y -SO2NRbNRc;

o R3 y R4 pueden unirse juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros; donde el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R5; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo, halógeno, oxo, ciano, nitro, -ORd, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -OC (O) Rd, -NReRf, -NReC (O) Rd, -NHC (O) NHRe, -NHSO2Rd, -C (O) NReRf, -SRd, -S (O) Rd, -SO2Rd, -SO2NReNRf, -B (OH) 2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3 donde (a) los sustituyentes R5 alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano, nitro, oxo, -ORd, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -OC (O) Rd, -NReRf, -NReC (O) Rd, -NHC (O) NHRe, -C (O) NReRf, y donde (b) los sustituyentes R5 arilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo,

halógeno, ciano, nitro, oxo -ORg, -C (O) Rg, -C (O) ORg, -OC (O) Rg, -NRhRi, -NRhC (O) Rg, -NHC (O) NHRh, -NHSO2Rg, -C (O) NRhRi, -SRg, -S (O) Rg, -SO2Rg, -SO2NRhNRi, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3; R6 es hidrógeno o alquilo C1-8; R7 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8- (alquil C1-8) -, heterocicloalquilo, heterocicloalquil- (alquil C1-8) -, arilo, aril- (alquil C1-8) -, heteroaril-o heteroaril- (alquil C1-8) -, donde (a) los sustituyentes R7 alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, en solitario o como parte de otro grupo, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, oxo, -ORa, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -NRbRc, -NRbC (O) Ra, NHC (O) NHRb, -C (O) NRbRc, -NHSO2Ra, -SO2NRbNRc y bencilo; y (b) el R7 cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en solitario o como parte de otro grupo, están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;

Ra, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8, donde el alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi C1-8, -NH2, -NH (alquilo C1-8) y -N (alquilo C1-8) 2;

Rb y Rc, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8, y opcionalmente, Rb y Rc pueden unirse juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, donde el alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8 y el anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con

uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi C1-8, -NH2, -NH (alquilo C1-8) y -N (alquilo C1-8) ; Rd, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8, donde el alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo y

cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi C1-8, -NH2, -NH (alquilo C1-8) y -N (alquilo C1-8) 2; Re y Rf, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8, y opcionalmente, Re y Rf pueden unirse juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, donde el alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8 y el anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi C1-8, -NH2, -NH (alquilo C1-8) y -N (alquilo C1-8) 2; Rg, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8, donde el alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi C1-8, -NH2, -NH (alquilo C1-8) y N (alquilo C1-8) 2; Rh y Ri, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8, y opcionalmente, Rh y Ri pueden unirse juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, donde el alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8 y el anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi C1-8, -NH2, -NH (alquilo C1-8) y N (alquilo C1-8) 2;

Rj se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8 donde arilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi C1-8, -NH2, -NH (alquilo C1-8) y -N (alquilo C1-8) 2; y Rk, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-8, CN, halógeno, alquilo C1-8, heterociclilo, y cicloalquilo C3-8, donde el alquilo C1-8, heterociclilo, y cicloalquilo C3-8, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi C1-8, -NH2, NH (alquilo C1-8) y -N (alquilo C1-8) 2; donde arilo es un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo; donde heteroarilo es un heterociclilo aromático que contiene de 5 a 14 átomos en el anillo donde al menos uno de los átomos en el anillo es oxígeno, nitrógeno o azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde cada uno de R1a y R1b es hidrógeno.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, donde X es CR2 y R2 es hidrógeno.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde Y es NR3R4.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R3 es alquilo C1-8 o alquenilo C2-8, donde el alquilo 45 C1-8 o alquenilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con uno o dos R5.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R3 es arilo o heteroarilo, donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R5.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R3 es cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo, donde el cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R5.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R3 es cicloalquil C3-8- (alquil C1-8) -, heterocicloalquil

(alquil C1-8) -, aril- (C1-8-alquilo) , o heteroaril- (alquil C1-8) -, donde el R3 cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo, arilo y 55 heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R5.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde R4 es hidrógeno o metilo.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R3 y R4 se unen para formar un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, donde el heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos R5.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde Y es NR6C (O) R7.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que es

6-cloro-N-ciclohexil-4- (5H-pirrolo[3, 2-b]pirazin-7-il) piridin-2-amina; Trans 4- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[3, 2-b]pirazin-7-il) piridin-2-ilamino) ciclohexanol;

6. cloro-N- (piperidin-3-il) -4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-amina; 6-cloro-N- (1-etilpiperidin-3-il) -4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-amina; (3- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-ilamino) piperidin-1-il) (ciclopropil) metanona; 6-cloro-N- (1- (metilsulfonil) piperidin-3-il) -4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-amina;

Trans N1- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il) ciclohexano-1, 4-diamina; N- (trans-4- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-ilamino) ciclohexil) ciclopropanocarboxamida; trans-N1- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il) -N4, N4-dimetilciclohexano-1, 4-diamina; 6-cloro-N- ( (1- (metilsulfonil) piperidin-3-il) metil) -4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-amina; N- (3- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-ilamino) ciclohexil) ciclopropanocarboxamida;

N1- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il) -N3, N3-dimetilciclohexano-1, 3-diamina; N- (3- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-ilamino) ciclohexil) metanosulfonamida; N- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il) pentanamida; N- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il) nicotinamida; N- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il) piperidin-4-carboxamida;

N- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il) benzamida; 6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-amina; N1- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il) -2, 2-dimetilpropano-1, 3-diamina; N- (trans 4- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[3, 2-b]pirazin-7-il) piridin-2-ilamino) ciclohexil) -5-oxopirrolidin-2-carboxamida; 4-cloro-N-ciclohexil-6- (5H-pirrolo[3, 2-b]pirazin-7-il) pirimidin-2-amina;

N- (trans 4- ( (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il) (etil) amino) ciclohexil) ciclopropanocarboxamida; N- (3- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-ilamino) ciclohexil) -2- (dimetilamino) acetamida; N- (3- ( (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il) (etil) amino) ciclohexil) -2- (dimetilamino) acetamida; N- (3- (6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-ilamino) ciclohexil) furan-2-sulfonamida; trans-4-{[6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il]amino}ciclohexanol;

6-cloro-N- (1-metilpiperidin-3-il) -4- (5-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-amina; 6-cloro-N-[ (1metilpiperidin-3-il) metil]-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-amina; N- (trans-4-{[6-cloro-4- (5-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il]amino}ciclohexil) -1-etilpirrolidin-3-carboxamida; (2S) -N- (trans-4-{[6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il]amino}ciclohexil) azetidin-2-carboxamida; N- (trans-4-{[6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il]amino}ciclohexil) -2, 6-dioxopiperidin-4-carboxamida;

N- (trans-4-{[6-cloro-4- (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il]amino}ciclohexil) -N2, N2-dimetilalaninamida; 4-{[6-cloro-4- (2-cloro-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-il]amino}ciclohexanol; 4-{[4- (2-bromo-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) -6-cloropiridin-2-il]amino}ciclohexanol; 6-cloro-4- (2-cloro-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) -N-ciclohexilpiridin-2-amina; 7-[2-cloro-6- (ciclohexilamino) piridin-4-il]-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-2-carbonitrilo;

ácido 7-[2-cloro-6- (ciclohexilamino) piridin-4-il]-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-2-carboxílico; 6-cloro-N-ciclohexil-4- (2-fenil-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il) piridin-2-amina; 7-[2-cloro-6- (ciclohexilamino) piridin-4-il]-N-fenil-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-2-amina; 7-[2-cloro-6- (ciclohexilamino) piridin-4-il]-N- (3-fenilpropil) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-2-amina; 6-cloro-N-ciclohexil-4-[2- (pirazin-2-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-7-il]piridin-2-amina;

7-[2-cloro-6- (ciclohexilamino) piridin-4-il]-N-{2-metoxi-4-[4- (4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il]fenil}-5H-pirrolo[2, 3b]pirazin-2-amina; o 6-cloro-N-ciclohexil-4-{2-