Pirrol-2,5-dionas sustituidas como inhibidores de proteína cinasa C.

Compuesto de fórmula I **Fórmula**

en la que

Ra es H o metilo;

Rb es H, metilo o etilo; y

R es un radical de fórmula (a) **Fórmula**

en la que R1 es metilo y R2, independientemente, es H o metilo;

R3 es F o nitro, y R3 está unido en posición 2; y

R4 es H o F y está unido en posición 4;

o una sal del mismo.

Pirrol-2, 5-dionas sustituidas como inhibidores de proteína cinasa C.

La presente invención se refiere a derivados de indolilmaleimida, a un procedimiento para su producción y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula I

en la que Ra es H; alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con OH, NH2, NH-alquilo C1-4 o N (alquilo C1-4) 2; Rb es H; halógeno; alquilo C1-8; o alcoxilo C1-8, y

R es un radical de fórmula (a)

en la que cada uno de R1 y R2, independientemente, es H o metilo; R3 es F, Cl, acetamida, nitro o amino; R4 es H, CH3, CF3, F o Cl; siendo R4 distinto de H, CH3 o CF3 cuando R3 es Cl.

Los documentos WO 03/082859 y WO 02/38561 describen compuestos de indolilmaleimida de estructura comparable con una cierta carencia de especificidad por la isoenzima proteína cinasa C. De los compuestos que se encuentran bajo esta descripción, un compuesto con las siguientes características es un compuesto según la presente invención: Un compuesto de fórmula I tal como se mostró anteriormente,

en la que Ra es H o metilo; Rb es H, metilo o etilo; y

R es un radical de fórmula (a) mostrada anteriormente, en la que R1 es metilo y R2, independientemente, es H o metilo; R3 es F o nitro, y R3 está unido en posición 2; y R4 es H o F y está unido en posición 4; o una sal del mismo. En los compuestos de fórmula I de la invención, se prefiere individualmente la siguiente significación o en cualquier

subcombinación: R2 es H. 25 Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con por ejemplo ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético o ácido trifluoroacético.

Se apreciará que los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de isómeros ópticos, racematos o diaestereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono de anillo que lleva un sustituyente en la posición 3 del residuo de piperazinilo es asimétrico y puede tener la configuración D o L. Debe entenderse que la presente invención abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Se aplican consideraciones similares en relación con materiales de partida que presentan átomos de carbono asimétricos tal como se mencionó.

La presente invención también incluye un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la invención, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en la que Ra y Rb son tal como se definieron anteriormente, 10 con un compuesto de fórmula III

R-CH2-CO-NH2 (III)

en la que R es tal como se definió anteriormente,

y, cuando se requiera, convertir el compuesto de fórmula I resultante obtenido en forma libre en una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.

El procedimiento puede efectuarse convenientemente en presencia de una base fuerte, por ejemplo t-BuOK, por

ejemplo tal como se da a conocer en el documento WO 02/38561.

Los compuestos de fórmulas II y III pueden prepararse según métodos conocidos, por ejemplo tal como se da a

conocer en los documentos WO 02/38561 y WO 03/082859. En tanto que la producción de los materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos se conocen

o pueden prepararse de manera análoga a métodos conocidos en la técnica o tal como se describe a continuación en el presente documento.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención.

TA = temperatura ambiente DMF = dimetilformamida THF = tetrahidrofurano CCU = cromatografía en columna ultrarrápida CCF = cromatografía en capa fina TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio DBU = 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno EtOAc = acetato de etilo MTBE = metil t-butil éter

Ejemplo 1:

3. (1H-Indol-3-il) -4-[5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-nitro-fenil]-pirrol-2, 5-diona

A una disolución de 2-[5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-nitro-fenil]-acetamida (278 mg, 1, 00 mmol) y éster metílico del ácido (1H-indol-3-il) -oxo-acético (366 mg, 1, 80 mmol) en THF seco (8, 0 ml) se le añade una disolución de t-BuOK 1, 0 M en THF (4, 0 ml, 4, 0 mmol) a 0ºC bajo argón. Tras agitar durante 30 min. a 0ºC y 1 h a TA, la CCF indica el consumo completo de la acetamida. Se reparte la mezcla de reacción de color púrpura entre EtOAc (50 ml) y salmuera (50 ml) , se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc (50 ml) . Se secan las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. Se purifica el producto bruto mediante CCU (EtOAc/AcOH/H2O 7:1:1) para proporcionar el compuesto del título como su sal de acetato soluble en agua. Sólido de color naranja. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : 8 1, 84 (s, 6H, CH3COO-) , 1, 97-2, 15 (m, 4 H) , 2, 03 (s, 3H) , 2, 95-3, 21 (m, 4H) , 6, 51 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 6, 54 (d, J = 2, 7 Hz, 1H) , 6, 73 (t, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7, 01-7, 07 (m, 2H) , 7, 41 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 8, 00 (s, 1H) , 8, 13 (d, J = 9, 4 Hz, 1H) , 10, 8-11, 4 (a, 1H) , 11, 95 (s a, 1H) . ES+-EM: 431 [M + H]+.

Preparación de 2-[5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-nitro-fenil]-acetamida Se suspende éster etílico del ácido [5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-nitro-fenil]-acético (1, 54 g, 5, 01 mmol) en una disolución acuosa de NH4OH al 33% (400 ml) y se agita durante 3 días a TA. Se reduce cuidadosamente el volumen a vacío hasta que queda el compuesto del título como un sólido de color amarillo, que se seca adicionalmente a alto vacío. ES+-EM: 279 [M+H]+.

Preparación de éster etílico del ácido [5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-nitro-fenil]-acético Bajo argón, se calienta una mezcla de éster etílico del ácido (5-bromo-2-nitro-fenil) -acético (2, 02 g, 7, 00 mmol) y 1metilpiperazina (1, 40 g, 14, 0 mmol) a 65ºC durante 24 h. Se reparte la mezcla de reacción entre CH2Cl2 (25 ml) y H2O (25 ml) , y se extrae la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 25 ml) . Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (25 ml) , se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. Se purifica el producto bruto mediante CCU (CH2Cl2/MeOH 97, 5:2, 5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. ES+-EM: 308 [M+H]+.

Preparación de éster etílico del ácido 5-bromo-2-nitro-fenil) -acético A una disolución 1, 0 M de t-BuOK en THF (60 ml, 60 mmol) se le añade lentamente durante 15 min. una disolución de 4-bromonitrobenceno (5, 05 g, 25, 0 mmol) y éster etílico del ácido cloro-acético (3, 68 g, 30, 0 mmol) en THF (30 ml) a -40ºC bajo argón. Se agita la mezcla de reacción de color azul intenso durante 1 h a -40ºC. El análisis de CCF indica la presencia de algo de material de partida en este punto de tiempo. Sin embargo, no se observa conversión adicional de material de partida tras agitación prolongada. Se extingue cuidadosamente la mezcla de reacción con una disolución acuosa de HCl 2 M (40 ml) y se extrae con MTBE (2 x 100 ml) . Se lavan las fases orgánicas combinadas con H2O (100 ml) , se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. Se purifica el producto bruto mediante CCU (ciclohexano/EtOAc 97:3) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. ES+-EM: 289 [M+H]+.

Ejemplo 2 de referencia:

3. [2-Amino-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-4- (1H-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona A una disolución de 2-[2-amino-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-acetamida (124 mg, 0, 50 mmol) y éster metílico del ácido (1H-indol-3-il) -oxo-acético (183 mg, 0, 90 mmol) en THF seco (4, 0 ml) se le añade una disolución de t-BuOK 1, 0 M en THF (2, 0 ml, 2, 0 mmol) a 0ºC bajo argón. Tras agitar durante 30 min. a 0ºC y 30 min. a TA, la CCF indica el consumo completo de la acetamida. Se reparte la mezcla de reacción de color rojo oscuro entre EtOAc (25 ml) y salmuera (25 ml) , y se separan las fases. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 6 con una disolución acuosa sat. de NH4Cl. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 25 ml) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (25 ml) , se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. Se purifica el producto bruto mediante CCU (EtOAc/AcOH/H2O 5, 5:1:1) para proporcionar el compuesto del título como su sal de acetato soluble en agua. Sólido de color rojo. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : 8 1, 70 (s, 9H, CH3COO-) , 2, 25 (s, 3H) , 2, 22-2, 38 (m, 4H) , 2, 78-2, 84 (m, 4H) , 6, 51 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) , 6, 63 (d, J = 2, 8 Hz, 1H) , 6, 64-6, 68 (m, 2H) , 6, 77 (dd, J = 8, 7 Hz, J = 2, 8 Hz, 1H) , 6, 977, 02 (m, 1H) , 7, 35 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7, 90 (s, 1H) , 11, 91 (s a, 1H) . ES+-EM: 402 [M + H]+.

Preparación de 2-[2-amino-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-acetamida A una disolución de 2-[5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-nitro-fenil]-acetamida... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

en la que Ra es H o metilo; Rb es H, metilo o etilo; y R es un radical de fórmula (a)

en la que R1 es metilo y R2, independientemente, es H o metilo;

R3 es F o nitro, y R3 está unido en posición 2; y

R4 es H o F y está unido en posición 4;

o una sal del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona de 3- (1H-indol-3-il) -4-[5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-nitro-fenil]-pirrol-2, 5-diona;

3- (7-metil-1H-indol-3-il) -4-[5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-nitro-fenil]-pirrol-2, 5-diona; 3-[2-fluoro-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-4- (1H-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona; 3-[2-fluoro-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-4- (1-metil-1H-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona; 3-[2-fluoro-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-4- (7-metil-1H-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona; 3-[2, 4-difluoro-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-4- (1H-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona; y

3-[2, 4-difluoro-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-4- (1-metil-1H-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como producto farmacéutico.

4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en

forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o portador 25 farmacéuticamente aceptable para el mismo.

5. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la fabricación de un medicamento para tratar y prevenir enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T y/o PKC.

6. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos mediados por células T, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de injerto, cáncer o enfermedades infecciosas.

7. Combinación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y un agente adicional seleccionado de agentes 10 inmunosupresores, inmunomoduladores, antiinflamatorios, quimioterápicos, antiproliferativos y antidiabéticos.

8. Procedimiento para la producción del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en la que Ra y Rb son tal como se definieron en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, 15 con un compuesto de fórmula III

R-CH2-CO-NH2 (III)

en la que R es tal como se definió en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2;

y, cuando se requiera, convertir el compuesto de fórmula I resultante obtenido en forma libre en una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.