Objetivos de microácido ribonucleico (miARN) y en dirección 3'' para propósitos de diagnóstico y terapéuticos.

Un compuesto que comprende un oligonucleótido modificado que consiste en de 12 a 30 nucleósidos ligados,

endonde el oligonucleótido modificado tiene una secuencia de nucleobase complementaria a miR-21 o un precursor delmismo, para uso en el tratamiento, prevención o diagnosis de fibrosis en un sujeto.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/001590.

Solicitante: JULIUS-MAXIMILIANS-UNIVERSITAT WURZBURG .

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: SANDERRING 2 97070 WURZBURG ALEMANIA.

Inventor/es: THUM,THOMAS, BAUERSACHS,JOHANN, ENGELHARDT,STEFAN, GROSS,CARINA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7105 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos ribonucleicos naturales, es decir conteniendo unicamente ribosas unidas a la adenina, la guanina, la citosina, o el uracilo y teniendo enlaces 3'-5' fosfodiester.
  • C12N15/113 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Acidos nucleicos no codificantes que modulan la expresión de genes, p.ej. oligonucleótidos antisentido.
  • C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.

PDF original: ES-2436885_T3.pdf

 

Objetivos de microácido ribonucleico (miARN) y en dirección 3'' para propósitos de diagnóstico y terapéuticos.

Fragmento de la descripción:

OBJETIVOS DE MICROÁCIDO RIBONUCLEICO (MIARN) Y EN DIRECCIÓN 3' PARA PROPÓSITOS DE DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICOS

Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo de microARN (miARN) , en particular miR-21 y sus objetivos cadena abajo para el diagnóstico, prevención y/o terapia de fibrosis y otras enfermedades. La presente invención se refiere además a composiciones, métodos y usos para el tratamiento de fibrosis. Tales métodos comprenden modular e inhibir la actividad de un miARN en un sujeto que tiene fibrosis.

Antecedentes de la Invención Los microARN son una clase amplia de ARN no codificantes pequeños que controlan diversos procesos biológicos que incluyen trayectorias de señalización mayores al regular la expresión de mARN complementarios objetivos (Ambros, 2004) . La desregulación de microARN en varias entidades mórbidas está causada por alteraciones en el genoma (Mi et al., 2007) , la expresión diferencial o infecciones víricas que en algunos casos cambia la función del microARN en supresores de tumor u oncogenes. Los microARN se implicaron recientemente en la regulación de diversas funciones cardiacas en una serie de estudios genéticos elegantes (Care et al., 2007; Yang et al., 2007) . Cheng et al. han demostrado que la modulación de la expresión de miR-21 mediante la depleción mediada en antisentido tiene un efecto negativo significativo sobre la hipertrofia de cardiomiocitos (American Journal of Pathology, vol. 170, págs. 1831-1840) . Tatsuguchi et al. han demostrado que la inhibición de miR-18b o miR-21 endógeno aumenta el crecimiento hipertrófico (Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 42, páginas 1137-1141) . Aunque estos estudios ayudan a delinear los papeles del microARN en la fisiología, crecimiento y morfogénesis del corazón, los mecanismos moleculares detallados para microARN en trayectorias de enfermedad in vivo no se conocen muy bien. Los antagonistas de microARN de oligonucleótido de hebra sencilla se ha mostrado que silencian los microARN endógenos in vitro e in vivo con efectos resultantes en el mARN objetivo y niveles y metabolismo de proteína (Kruetzfeldt et al., 2005; Esau et al., 2006) . Estos hallazgos apuntan a la aplicación de antagonistas de microARN para validación in vivo de función de microARN y, quizás de forma más importante, como una modalidad terapéutica novedosa.

COMPENDIO

La presente invención proporciona un compuesto que comprende un oligonucleótido modificado que consiste en de 12 hasta 30 nucleósidos ligados, en donde el oligonucleótido modificado tiene una secuencia de nucleobase complementaria a miR-21 o un precursor del mismo, para uso en el tratamiento, prevención o diagnosis de fibrosis en un sujeto.

La presente invención también proporciona un compuesto que comprende un oligonucleótido modificado que consiste en de 12 hasta 30 nucleósidos ligados, en donde la secuencia de nucleobase del oligonucleótido modificado es complementaria a miR-21 o un precursor del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno fibroproliferativo.

La presente invención también proporciona un método in vitro para diagnosticar fibrosis que comprende las etapas de:

(a) proporcionar una muestra obtenida de un paciente que se supone que padece de fibrosis;

(b) medir la expresión de miR-21;

en donde un nivel elevado de miR-21 en comparación con una muestra de control indica fibrosis o una predisposición a la misma.

La presente invención también proporciona un método in vitro para el cribado de un compuesto farmacéuticamente activo para el tratamiento y/o prevención de fibrosis o una predisposición a la misma, que comprende las etapas de:

a) proporcionar una muestra que contenga miR-21;

b) poner en contacto una sustancia candidata con la muestra;

c) determinar el efecto de la sustancia candidata sobre la muestra;

en donde una alteración de miR-21 indica un compuesto farmacéuticamente activo.

La presente invención se refiere a una región promotora de un microARN, el uso de un microARN, en particular miR-21, y elementos relacionados para el diagnóstico y para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de fibrosis y/o enfermedades relacionadas con fibrosis. Adicionalmente, la invención concierne a varios oligonucleótidos antisentido contra objetivos de miR-21. Una célula deficiente para miR-21, la región promotora y objetivos miR-21 y un organismo genomanipulado del mismo también se abarcan. Finalmente, la invención se dirige a un método para diagnosticar fibrosis y/o enfermedades relacionadas con fibrosis y a un método para seleccionar un

compuesto farmacéuticamente activo para el tratamiento de fibrosis y/o enfermedades relacionadas con fibrosis.

Se proporcionan en la presente métodos para tratar fibrosis, que comprenden administrar a un sujeto que tiene o se sospecha que tiene fibrosis un compuesto que comprende un oligonucleótido modificado que consiste en de 12 hasta 30 nucleósidos ligados y que tiene una secuencia de nucleobase complementaria a un miARN.

Se proporcionan en la presente métodos que comprenden identificar un sujeto que tiene o se sospecha que tiene fibrosis; y administrarle al sujeto un compuesto que comprende un oligonucleótido modificado que consiste en de 12 hasta 30 nucleósidos ligados, en donde la secuencia de nucleobase del oligonucleótido modificado es complementaria a un miARN o un precursor del mismo.

Se proporcionan en la presente métodos que comprenden administrar a un sujeto en riesgo de desarrollar fibrosis un compuesto que comprende un oligonucleótido modificado que consiste en de 12 hasta 30 nucleósidos ligados y que tiene una secuencia de nucleobase que es complementaria a un miARN o un precursor del mismo, por ello previniendo la fibrosis. En ciertas modalidades, la fibrosis es fibrosis hepática. En ciertas modalidades, la fibrosis es fibrosis pulmonar. En ciertas modalidades, la fibrosis es fibrosis de la piel. En ciertas modalidades, la fibrosis es fibrosis relacionada con la edad. En ciertas modalidades, la fibrosis es fibrosis cardiaca. En ciertas modalidades, la fibrosis es fibrosis renal. En ciertas modalidades, la fibrosis es fibrosis del bazo.

Se proporcionan en la presente métodos que comprenden administrar a un sujeto que tiene o se sospecha que tiene fibrosis un compuesto que comprende un oligonucleótido modificado que consiste en de 12 hasta 30 nucleósidos ligados y que tiene una secuencia de nucleobase que es complementaria a un miARN o un precursor del mismo, en donde el sujeto tiene al menos una enfermedad o afección cardiaca.

Se proporcionan en la presente métodos que comprenden identificar un sujeto que tiene o se sospecha que tiene fibrosis, en donde el sujeto tiene al menos una enfermedad o afección cardiaca; y administrarle al sujeto un compuesto que comprende un oligonucleótido modificado que consiste en de 12 hasta 30 nucleósidos ligados, en donde la secuencia de nucleobase del oligonucleótido modificado es complementaria a un miARN o un precursor del mismo.

En ciertas modalidades, la enfermedad o afección cardiaca se selecciona del grupo que consiste en hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca por hipertensión, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca sistólica, enfermedad de almacenaje relacionada con el corazón, cardiomiopatía, pericarditis constrictiva, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio agudo, infarto de miocardio crónico, insuficiencia cardiaca derecha, arritmias cardiacas, fibrosis relacionada con miocarditis, y enfermedad de la válvula cardiaca.

En ciertas modalidades la cardiomiopatía se selecciona del grupo que consiste en cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía hipertrófica con obstrucción, cardiomiopatía hipertrófica sin obstrucción, cardiomiopatía restrictiva, cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, y cardiomiopatía diabética.

En ciertas modalidades la enfermedad de la válvula cardiaca se selecciona del grupo que consiste en estenosis de la válvula mitral, estenosis de la válvula aórtica, estenosis de la válvula tricúspide, y estenosis de la válvula pulmonar.

En ciertas modalidades la enfermedad de la válvula cardiaca se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia de la válvula mitral, insuficiencia de la válvula aórtica, insuficiencia de la válvula tricúspide, e insuficiencia de la válvula pulmonar.

En ciertas modalidades los métodos proporcionados en la presente comprenden además administrar uno o más agentes farmacéuticos adicionales.

En ciertas modalidades la administración mejora el incremento del peso del corazón, dilatación ventricular... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que comprende un oligonucleótido modificado que consiste en de 12 a 30 nucleósidos ligados, en donde el oligonucleótido modificado tiene una secuencia de nucleobase complementaria a miR-21 o un precursor del mismo, para uso en el tratamiento, prevención o diagnosis de fibrosis en un sujeto.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 1, en donde

(i) la fibrosis es fibrosis del hígado, fibrosis cardíaca, fibrosis del riñón, fibrosis del pulmón, fibrosis de la piel, fibrosis relacionada con la edad o fibrosis del bazo; y/o en donde

(ii) dicho sujeto tiene al menos una enfermedad o afección seleccionada de una enfermedad o afección cardiaca, una enfermedad o afección hepática y una enfermedad o afección pulmonar.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde dicho tratamiento o prevención además comprende la administración de uno o más agentes farmacéuticos adicionales.

4. El compuesto de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en donde la enfermedad o afección cardiaca se selecciona del grupo que consiste en hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca por hipertensión, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca sistólica, enfermedad de almacenaje relacionada con el corazón, cardiomiopatía, pericarditis constrictiva, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio agudo, infarto de miocardio crónico, insuficiencia cardiaca derecha, arritmias cardiacas, fibrosis relacionada con miocarditis, y enfermedad de la válvula cardiaca, o en donde la al menos una enfermedad o afección hepática es lesión hepática crónica, infección por virus de hepatitis, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis o en donde la al menos otra enfermedad o afección pulmonar es enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis pulmonar idiopática.

5. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de la reivindicación 1, donde el sujeto tiene al menos otra enfermedad

o afección seleccionada del grupo que consiste en hipertensión pulmonar, una enfermedad relacionada con los vasos sanguíneos, esclerosis por gota, fibrosis retroperitoneal, fibrosis proliferativa, fibrosis neoplástica, fibrosis sistémica nefrogénica, fibrosis por inyección, fibrosis mediastínica, mielofibrosis, síndrome de dolor posterior a la vasectomía, artritis reumatoide.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el uso de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la administración del compuesto al sujeto

7. Un compuesto que comprende un oligonucleótido modificado que consiste en de 12 a 30 nucleósidos ligados, en donde la secuencia de nucleobase del oligonucleótido modificado es complementaria a un miR-21 o a un precursor del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno fibroproliferativo.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde el oligonucleótido modificado consiste en de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 nucleósidos ligados y/o la secuencia de nucleobase del oligonucleótido modificado tiene por lo menos 15, por lo menos 16, por lo menos 17, por lo menos 18, por lo menos 19, por lo menos 20, por lo menos 21 o por lo menos 22 nucleobases contiguas de la secuencia de nucleobases de la SEQ ID NO: 12, y/o en donde la secuencia de nucleobase del oligonucleótido modificado tiene no más de dos alineaciones erróneas para la secuencia de nucleobase de miR-21 o un precursor del mismo.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto comprende un oligonucleótido modificado conjugado a un ligando, y en donde el ligando es opcionalmente colesterol.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el al menos una ligadura internucleósido es una ligadura internucleósido modificada, o en donde cada ligadura internucleósido es una ligadura internucleósido modificada, en donde opcionalmente dicha al menos una, o cada ligadura internucleósido modificada es una ligadura internucleósido fosforotioato.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde cada uno de una pluralidad de nucleósidos comprende un azúcar modificado, o en donde cada nucleósido comprende un azúcar modificado; en donde opcionalmente cada una de dichas pluralidades de azúcares modificados, o cada uno de dichos azúcares modificados, se selecciona independientemente de azúcar 2’-Ometoxietilo, un azúca.

2. fluoro, un azúca.

2. O-metilo o una porción de azúcar bicíclica.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el uso de cualquiera de las reivindacaciones 1 a 11, en donde por lo menos un nucleósido comprende una nucleobase modificada, y en donde la nucleobase modificada opcionalmente es una 5-metil citosina.

13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el uso de cualquiera de las

a. mejora la fibrosis;

b. hace más lento el progreso adicional de la fibrosis;

c. detiene el progreso adicional de la fibrosis;

d. reduce la fibrosis y/o

e. reduce el contenido de colágeno.

reivindicaciones 1 a 12, en donde la secuencia de nucleobase del oligonucleótido modificado es al menos 90% complementaria, es al menos 95% complementaria, o es 100% complementaria a la secuencia de nucleobase de SEQ ID NO:1.

14. Un método in vitro para la diagnosis de la fibrosis que comprende los pasos de:

a. proporcionar una muestra obtenida de un paciente que se supone que padece de fibrosis; 10 b. medir la expresión de miR-21;

en donde un nivel elevado de miR-21 en comparación con una muestra de control indica fibrosis o una predisposición a la misma.

15. Un método in vitro para cribado de un compuesto farmacéuticamente activo para el tratamiento y/o prevención de fibrosis o una predisposición de la misma, que comprende las etapas de:

a. proporcionar una muestra que contenga miR-21;

b. poner en contacto una sustancia candidata con la muestra;

c. determinar el efecto de la sustancia candidata sobre la muestra; en donde una alteración de miR-21 indica un compuesto farmacéuticamente activo.


 

Patentes similares o relacionadas:

Método para analizar ácido nucleico molde, método para analizar sustancia objetivo, kit de análisis para ácido nucleico molde o sustancia objetivo y analizador para ácido nucleico molde o sustancia objetivo, del 29 de Julio de 2020, de Kabushiki Kaisha DNAFORM: Un método para analizar un ácido nucleico molde, que comprende las etapas de: fraccionar una muestra que comprende un ácido nucleico molde […]

MÉTODOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMOS ATÓPICOS SENSIBLES A COMPONENTES ALERGÉNICOS DEL POLEN DE OLEA EUROPAEA (OLIVO), del 23 de Julio de 2020, de SERVICIO ANDALUZ DE SALUD: Biomarcadores y método para el diagnostico, estratificación, seguimiento y pronostico de la evolución de la enfermedad alérgica a polen del olivo, kit […]

Detección de interacciones proteína a proteína, del 15 de Julio de 2020, de THE GOVERNING COUNCIL OF THE UNIVERSITY OF TORONTO: Un método para medir cuantitativamente la fuerza y la afinidad de una interacción entre una primera proteína de membrana o parte de la misma y una […]

Secuenciación dirigida y filtrado de UID, del 15 de Julio de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un procedimiento para generar una biblioteca de polinucleótidos que comprende: (a) generar una primera secuencia del complemento (CS) de un polinucleótido diana a partir […]

Métodos para la recopilación, estabilización y conservación de muestras, del 8 de Julio de 2020, de Drawbridge Health, Inc: Un método para estabilizar uno o más componentes biológicos de una muestra biológica de un sujeto, comprendiendo el método obtener un […]

Evento de maíz DP-004114-3 y métodos para la detección del mismo, del 1 de Julio de 2020, de PIONEER HI-BRED INTERNATIONAL, INC.: Un amplicón que consiste en la secuencia de ácido nucleico de la SEQ ID NO: 32 o el complemento de longitud completa del mismo.

Composiciones para modular la expresión de SOD-1, del 24 de Junio de 2020, de Biogen MA Inc: Un compuesto antisentido según la siguiente fórmula: mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes Te (secuencia […]

Aislamiento de ácidos nucleicos, del 24 de Junio de 2020, de REVOLUGEN LIMITED: Un método de aislamiento de ácidos nucleicos que comprenden ADN de material biológico, comprendiendo el método las etapas que consisten en: (i) efectuar un lisado […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .