Nuevos procedimientos de producción de derivados de benzofenona.

Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I,**Fórmula**

en la que:

X representa halógeno u -OH;

R1 representa H o alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con uno o más grupos -OH;

cada R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan independientemente H o -OH;

comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula II,**Fórmula**

en la que R1 y R3a, R3b, R3c, R3d y R3e son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula III,**Fórmula**

en la que X y R2a, R2b, R2c, R2d y R2e son como se definió anteriormente.

Nuevos procedimientos de producción de derivados de benzofenona La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de ciertas benzofenonas y sus derivados, que pueden ser intermedios útiles para la síntesis de otros compuestos, en especial fármacos (por ejemplo, que contengan alquenos) , por ejemplo, moduladores del receptor de estrógeno, tales como Ospemifene! (también conocido como Ophena! o Z-2-[4- (4-cloro-1, 2-difenilbut-1-enil) fenoxi]etanol) .

Las solicitudes de patente internacional WO 99/42427 y WO 96/07402 describen la síntesis de ciertos alquenos tetrasustituidos derivatizados, describiendo la primera la preparación de E-2-[4- (4-cloro-1, 2-difenilbut-1enil) fenoxi]etanol, en la que la síntesis comienza a partir de un precursor de alqueno tetrasustituido, el E-4- (4hidroxi-1, 2-difenilbut-1-enil) fenol. En ninguno de los documentos se describe ninguna reacción de formación de un alqueno tetrasustituido. Sin embargo, en un documento al que se hace referencia, la solicitud de patente de EEUU US 4.996.225, se describe la formación de un alqueno tetrasustituido mediante una reacción de eliminación de un tetrahidrofurano 2, 2, 3-trisustituido.

En el campo general de la química orgánica se conoce la reacción de McMurr y , que comprende una reacción de acoplamiento de dos compuestos, conteniendo cada uno restos carbonilo, para formar un alqueno (que puede estar tetrasustituido) . La reacción es un acoplamiento reductor que requiere el uso de un cloruro de titanio y un agente reductor, y se sabe que tiene un alcance y versatilidad limitados.

La reacción de McMurr y puede utilizar un material de partida de benzofenona, y varios materiales de este tipo son conocidos y están disponibles en el mercado. Es posible que sea necesario preparar ciertas otras benzofenonas sustituidas/derivatizadas.

La solicitud de patente europea EP 0 072 475 describe (véase, por ejemplo, el ejemplo 4) la síntesis de diversos compuestos de benzofenona, que incluyen la 4- (2-hidroxietoxi) benzofenona, a partir de la alquilación de una 4hidroxibenzofenona con carbonato de etileno. Esta reacción se realiza en presencia de bromuro de tetrabutilamonio (como catalizador) , realizándose la reacción en presencia de dimetilformamida como disolvente, bajo condiciones de reacción diluidas. La patente checa CS 196471 describe la síntesis de cierta benzofenona, que comprende realizar una acilación de Friedel-Crafts en el anillo de benceno de un 1-carboxi-2-fenoxietano. En este documento no se describe la alquilación de un resto hidroxi, estando este resto unido a una benzofenona ya formada.

Las solicitudes de patente de EEUU US 2.831.768 y US 2.182.786 describen cada una la preparación de 4- (2hidroxietoxi) benzofenona mediante la alquilación de 4-hidroxibenzofenona con etilenclorhidrina (2-cloroetanol) , teniendo lugar dicha reacción en presencia de hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de sodio etanólico acuoso. No se describe una reacción correspondiente con un agente alquilante diferente.

La solicitud de patente internacional WO 01/60775 describe una reacción de alquilación que emplea carbonato de etileno y un catalizador, tal como un haluro metálico. Sin embargo, este documento no describe una correspondiente reacción sobre una 4-hidroxibenzofenona. Además, se refiere a reacciones secuenciales, en las que una cadena lateral de 2-hidroxietoxi introducida después se alquila en el sitio hidroxi libre.

El documento US 2008 0207956 se publicó el 28 de agosto de 2008 y se titula "Procedimiento para la preparación de derivados de trifenilbuteno terapéuticamente valiosos".

Duan X. F., J. Org. Chem., 2006, 71, 9873-9876 se publicó en 2006 y se titula Insights into the General and Efficient Cross McMurr y Reactions between Ketones.

El documento US 4.625.048 se publicó el 25 de noviembre de 1986 y se titula "Ésteres del ácido carbámico".

Por último, la solicitud de patente europea EP 0 425 974 y la solicitud de patente de EEUU and US 5.118.859 describen la alquilación de cierto resto hidroxi utilizando carbonato de etileno.

El listado o análisis en esta memoria descriptiva de un documento publicado en una fecha aparentemente anterior no debe ser considerado necesariamente como un reconocimiento de que el documento sea parte del estado de la técnica o que sea de conocimiento general común.

En un primer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,

en la que: X representa halógeno o -OH; R’ representa H o alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con uno o más grupos -OH; cada R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan independientemente H o -OH; comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula II,

en la que R1 yR3a, R3b, R3c, R3d yR3e son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula III,

en la que X y R2a, R2b, R2c, R2d y R2e son como se definió anteriormente,

denominándose dicho procedimiento en la presente en lo sucesivo "el procedimiento de la invención". Además, los compuestos de fórmula I preparados mediante el procedimiento de la invención pueden denominarse en la presente en lo sucesivo los compuestos de la invención.

El procedimiento de la invención puede realizarse empleando sales, solvatos o derivados protegidos de los compuestos de fórmulas II y III. Los compuestos de fórmula I que pueden producirse con ello pueden o no producirse en forma de una sal o solvato (por ejemplo, una correspondiente sal o solvato) , o uno de sus derivados protegidos. En otra realización de la invención, si el compuesto de fórmula I se obtiene en una forma que no sea una sal, puede convertirse en una sal apropiada (por ejemplo, farmacéuticamente aceptable) si se desea.

Los compuestos empleados en los procedimientos o producidos por los procedimientos descritos en la presente pueden contener dobles enlaces y, así, pueden existir como isómeros geométricos E (entgegen) y Z (zusammen) alrededor de cada doble enlace individual. Todos estos isómeros y sus mezclas se incluyen dentro del alcance de la invención. Por tanto, el compuesto de fórmula I que puede formarse puede existir como el E-isómero, el Z

isómero o como una mezcla de dichos isómeros geométricos.

En la presente se indica que el compuesto de fórmula I que puede ser producido por el procedimiento de la invención puede existir como el isómero geométrico E o Z. Sin embargo, se prefiere que el Z-isómero sea el

isómero que se produzca de modo predominante y por eso el compuesto de fórmula I se representa gráficamente como el Z-isómero. Preferiblemente, el procedimiento de la invención proporciona compuestos de fórmula I en los que la proporción de isómeros Z:E sea mayor que 1:1 (por ejemplo, aproximadamente 2:1 o mayor, preferiblemente aproximadamente 3:1 o mayor, y más preferiblemente aproximadamente 4:1 o mayor (por ejemplo, aproximadamente 4, 3:1) ) . De forma ventajosa, en una realización de la invención, la proporción puede ser mayor que 5:1, por ejemplo, aproximadamente 5, 5:1. En otra realización de la invención, el procedimiento de la invención puede permitir lograr unas selectividades aún mejores (de Z:E) , por ejemplo, si el compuesto de fórmula I se obtiene en una forma cristalina, entonces pueden emplearse técnicas de cristalización/recristalización (tales como las descritas en la presente) . En estos casos, el producto de fórmula I puede obtenerse con unas proporciones Z:E mayores que 10:1, por ejemplo, el Z-isómero puede obtenerse en una proporción de aproximadamente 95% o mayor (comparado con el E-isómero) , por ejemplo, >98%, tal como aproximadamente o >99%, y lo más preferiblemente solo existe sustancialmente el Z-isómero (por ejemplo, aproximadamente 100%) y no hay (o hay una cantidad insignificante) del E-isómero.

En el procedimiento de la invención, los compuestos de fórmula I preferidos que pueden producirse incluyen aquellos en los que:

X representa halógeno (lo más preferiblemente, cloro) ; y/o R1 representa H.

En el procedimiento de la invención, otros compuestos de fórmula I preferidos que pueden producirse incluyen aquellos en los que:

cuando R1 represanta alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, entonces está preferiblemente sustituido con un grupo -OH (por ejemplo, en la posición terminal del grupo alquilo, para formar, por ejemplo, un resto -CH2-CH2-OH) ;

al menos tres (por ejemplo, al menos cuatro) de R2a a R2e representan hidrógeno (y el otro u otros representan -OH

o H) ;

o lo más preferiblemente, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan todos hidrógeno.... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I,

en la que: X representa halógeno u -OH; R1 representa H o alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con uno o más grupos -OH; cada R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan independientemente H o -OH; comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula II,

en la que R1 y R3a, R3b, R3c, R3d y R3e son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula III,

en la que X y R2a, R2b, R2c, R2d y R2e son como se definió anteriormente.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que: X representa cloro; y/o R1 representa H, y o R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan todos H.

3. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que: el compuesto de fórmula I tiene una proporción Z:E de isómeros geométricos mayor que 4:1;

el procedimiento se realiza en ausencia de disolvente o en presencia de 2-metiltetrahidrofurano; y/o el procedimiento se realiza en presencia de un compuesto de cloruro de titanio y un agente reductor,

opcionalmente en el que el compuesto de cloruro de titanio y el agente reductor son TiCl4 y cinc.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporción molar de los compuestos de fórmula II y III en el procedimiento de la invención es de aproximadamente 1:1 y/o el equivalente molar del compuesto de cloruro de titanio al compuesto de fórmula II o III es 1, 3:1.

5. Un procedimiento para el aislamiento/purificación de un compuesto de fórmula I, según se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento preparar un compuesto de fórmula I según el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seguido de la cristalización o precipitación del compuesto, en un sistema de disolventes.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que el sistema de disolventes comprende un alcohol, opcionalmente mezclado con agua.

7. Un procedimiento según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula I se obtiene con una proporción Z:E mayor que 10:1 y/o con una pureza según HPLC mayor que 95%.

8. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, en la que R1 representa H, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que primero comprende la preparación de un compuesto de fórmula II, según la reivindicación 1, pero en el que R1 representa H, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV,

en la que R3a aR3e son como se define en la reivindicación 1 o 2, con carbonato de etileno, en presencia de un catalizador, y que se caracteriza porque la reacción se realiza en presencia de menos de 1 gramo de disolvente por gramo de carbonato de etileno.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, que se realiza en presencia de tolueno o xilenos.

10. Un procedimiento según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el catalizador es un carbonato, un haluro metálico, un haluro de amonio cuaternario o un haluro de fosfonio cuaternario, o sus mezclas.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el catalizador es yoduro de sodio o potasio.

12. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, comprendiendo dicho procedimiento:

(i) un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II, según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11;

(ii) un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se obtiene el compuesto de fórmula II a partir de la etapa del procedimiento (i) descrita anteriormente; y, opcionalmente,

(iii) el aislamiento del compuesto de fórmula I obtenido mediante la etapa (ii) anterior, según un procedimiento de la reivindicación 5, la reivindicación 6 o la reivindicación 7.

13. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, pero en la que R1 representa alquilo C1-6 sustituido terminalmente con un grupo -OH, que comprende la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que R1 representa H, seguido de una reacción con un compuesto de fórmula VII,

X3-R1b-C (O) OR1c VII

en la que X3 representa un grupo saliente adecuado, R1b representa alquilo C1-5, y R1c representa alquilo C1-6

opcionalmente sustituido, seguido de una reducción del resto éster a un resto -CH2OH.

14. Un procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una de sus sales, en el que dicho procedimiento se caracteriza porque incluye, como una etapa del procedimiento, un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o 13.

15. Un procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica según la reivindicación 14, en el que al procedimiento le sigue la etapa de poner en asociación el compuesto de fórmula I o una de sus sales formados de esta manera, con uno o más excipientes, adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.