Proceso de preparación de benzofuranos.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I,

o una sal o solvato del mismo,

en donde R1, R2, R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -ORx2, -SRx3, -S(O)Rx4, -S(O)2Rx5, -N(Rx8)Rx7, -N(Rx8)C(O)Rx9, -N(Rx10)S(O)2Rx11 oRx12;

X representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo;

Y representa o -C(O)-Z;

Z representa arilo o heteroarilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o mássustituyentes seleccionados de -ORa, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Ra1, -SRa3, -S(O)Ra4, -S(O)2Ra5, -N(Ra6)Ra7, -N(Ra8)C(O)Ra9. -N(Ra10)S(O)2Ra11 y Ra12;

Ra representa un grupo oxi-protector, hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o mássustituyentes seleccionados de halo, -C(O)2Rb1 y -N(Rb2)Rb3;

Rx1, Rx2, Rx3, Rx6, Rx7, Rx8, Rx9, Rx10, Ra1, Ra3, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Ra10, Rb1, Rb2 y Rb3 representan

independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo;

Rx4, Rx5, Rx11, Rx12, Ra4, Ra5, Ra11 y Ra12 representan de forma independiente alquilo C1-6 opcionalmentesustituido por uno o más átomos de halo;

cuyo proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula II **Fórmula**

Proceso de preparación de benzofuranos 0001 La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de diversos benzofuranos por reacción de un arilhidroxilamina y una cetona, y el uso de tales benzofuranos en la síntesis de compuestos por ejemplo, medicamentos, que contienen tales núcleos, por ejemplo, fármacos antiarrítmicos tales como Dronedarona (N-{2- (nbutil) -3-[4- (3-dibutilamino-propoxi) -benzoil]-benzofuran-5-il}metano-sulfonamida) .

0002 Dronedarona es un medicamento anti-arritmia Clase III para la prevención de arritmias cardiacas tales como la fibrilación auricular (FA) . La FA es una afección que se caracteriza por un latido irregular del corazón y se produce cuando las aurículas (las cámaras superiores del corazón) se contraen muy rápidamente. Esto hace que las cámaras inferiores del corazón, los ventrículos, se contraigan caóticamente de modo que la sangre es bombeada al cuerpo de forma ineficiente lo que puede llevar al daño tisular e incluso la muerte.

0003 Dronedarona se prepara mediante un procedimiento por etapas que implica la síntesis de una serie de productos intermedios, incluyendo 2-butil-3- (4-metoxibenzoil) -5-nitrobenzofurano y 2-butil-3- (4-hidroxibenzoil) -5nitrobenzofurano.

0004 2-Butil-3-aroilo-5-nitrobenzofuranos se sintetizan típicamente mediante acilación de Friedel-Craft de 3-no sustituidos 2-butil-5-nitrobenzofuranos. Tales reacciones se describen en las patentes US 5, 223, 510 y US 5, 854, 282, el documento de patente Japonesa JP 2002-371076 y la solicitud de patente internacional WO 2007/140989.

0005 Las reacciones de acilación de Friedel-Crafts tienen varias desventajas en la química de proceso, particularmente cuando el proceso se lleva a cabo en una fabricación a gran escala. Las desventajas de las reacciones de acilación de Friedel-Crafts en la química del proceso incluyen el uso de disolventes halogenados y/o el uso de catalizadores de haluros metálicos, ambos de los cuales están asociados con riesgos ambientales y/o cargas económicas.

0006 Varios métodos para la preparación de 3-no sustituidos 2-butil-5-nitrobenzofuranos son también conocidos. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 2007/140989 describe la producción de un benzofurano a través de un reordenamiento pericíclico de un intermedio O-fenil-oxima. En esta reacción, el benzofurano es prepardo de 4cloronitrobenceno y 2-hexanona oxima por medio de un proceso de dos pasos. En primer lugar, el 4cloronitrobenceno y la oxima son reaccionados bajo condiciones básicas (alcalinas) para proporcionar un producto intermedio O-fenil-oxima. El intermedio así formado es extraido a continuación (es decir, separado) antes de convertirse (bajo condiciones ácidas) en el correspondiente benzofurano.

0007 El artículo de la revista European Journal of Organic Chemistr y , Vol. 9, páginas 1491 - 1509 por Takeda et al (ISSN: 1434-193X) describe diversas reacciones, incluyendo la reacción de una cierta fenilhidroxilamina con una cierta monocetona para producir un intermedio O-fenil-oxima, cuyo intermedio puede ser reaccionado de forma separada para formar un benzofurano a través de una reacción de reordenamiento intramolecular.

0008 Sin embargo, el mencionado artículo de Takeda et al describe que es crucial que un reactivo de acilación debe ser empleado para promover el reordenamiento intramolecular para producir el intermedio de benzofurano.

0009 Además, no hay ninguna divulgación en el mencionado artículo de Takeda et al de la reacción de una fenilhidroxilamina con una dicetona, para formar finalmente un benzofurano 3-acil. Además, no hay ninguna divulgación de la reacción de una 4-nitrofenilhidroxilamina con una cetona (mono- o dicetona) para formar finalmente un benzofurano. Más aún, no hay ninguna divulgación de una reacción entre una fenilhidroxilamina con una cetona (mono- o dicetona) en la que se forme un benzofurano sin necesidad de aislar el intermedio O-fenil-oxima formado.

0010 Existe una necesidad de reacciones alternativas que formen benzofurano que proporcionen la producción más eficiente de benzofuranos y/o permitan la preparación de 3-aroilbenzofuranos sin necesidad de una etapa de acilación de Friedel-Crafts.

0011 El anuncio o discusión de un documento aparentemente publicado antes en esta especificación no necesariamente debe ser tomado como un reconocimiento de que el documento forma parte del estado de la técnica o del conocimiento general común.

0012 En un primer aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I,

en donde R1, R2, R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, halo, -NO2, -CN, -C (O) 2Rx1, -ORx2, -SRx3, S (O) Rx4, -S (O) 2Rx5, -N (Rx6) Rx7, -N (Rx8) C (O) Rx9, -N (Rx10) S (O) 2Rx11 o Rx12;

X representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo;

Y representa o -C (O) -Z;

Z representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de -ORa, halo, -NO2, -CN, -C (O) 2Ra1, -SRa3, -S (O) Ra4, -S (O) 2Ra5, -N (Ra6) Ra7, -N (Ra8) C (O) Ra9. -N (Ra10) S (O) 2Ra11 y Ra12;

Ra representa un grupo oxi-protector, hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -C (O) 2Rb1 y -N (Rb2) Rb3;

Rx1, Rx2, Rx3, Rx6, Rx7, Rx8, Rx9, Rx10, Ra1, Ra3, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Ra10, Rb1, Rb2 y Rb3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo;

Rx4, Rx5, Rx11, Rx12, Ra4, Ra5, Ra11 y Ra12 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo;

cuyo proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula II,

o una sal o solvato del mismo o un derivado protegido en el que se protege la fracción de hidroxilamina ya sea con un grupo amino-protector o un grupo imino-protector que forma un grupo hidroxilamina protegido que es -ON=C (Rq1) ORq2 (en el que Rq1 y Rq2 representan independientemente alquilo C1-8) , y en donde R1, R2, R3, R4 son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula III,

o una sal o solvato del mismo, en donde Y y X son como se han definido anteriormente, cuyo procedimiento se denomina en adelante como "el proceso de la invención".

0013 En una primera realización de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define aquí anteriormente, pero que se caracteriza porque Y representa -C (O) Z, cuyo proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula II como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula III como se define aquí anteriormente, pero en el que Y representa -C (O) Z.

0014 En una realización adicional de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define aquí anteriormente, cuyo proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula II

como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido o sal del mismo, con un compuesto de fórmula III como se ha definido anteriormente, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo como un procedimiento de "un solo recipiente".

0015 En otra realización de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define aquí anteriormente, pero caracterizado porque R2 representa -NO2, cuyo proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula II como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido o una sal del mismo, pero en el que R2 representa -NO2, con un compuesto de fórmula III como se define aquí anteriormente.

0016 En otra realización de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo en ausencia de un reactivo de acilación. Por ejemplo, cuando el proceso de la invención procede a través de un intermedio de fórmula XXIV (como se define más adelante) , entonces ese intermedio no es reaccionado primero en presencia de un reactivo de acilación (tal como anhídrido trifluoroacético o triflato trifluoroacetil) para formar un intermedio N-acilado con el fin de promover la ciclación pericíclica para formar el compuesto de fórmula I.

0017 Las realizaciones antes mencionadas de la invención también se refieren en la presente memoria como el "proceso de la invención".

0018 El proceso de la invención puede realizarse empleando sales, solvatos o derivados protegidos de los compuestos de fórmulas II y III. Los compuestos de fórmula I que pueden... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I,

o una sal o solvato del mismo, en donde R1, R2, R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, halo, 5 NO2, -CN, -C (O) 2Rx1, -ORx2, -SRx3, -S (O) Rx4, -S (O) 2Rx5, -N (Rx8) Rx7, -N (Rx8) C (O) Rx9, -N (Rx10) S (O) 2Rx11 o Rx12

;

X representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo;

Y representa o -C (O) -Z;

Z representa arilo o heteroarilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más 10 sustituyentes seleccionados de -ORa, halo, -NO2, -CN, -C (O) 2Ra1, -SRa3, -S (O) Ra4, -S (O) 2Ra5, -N (Ra6) Ra7, N (Ra8) C (O) Ra9. -N (Ra10) S (O) 2Ra11 y Ra12;

Ra representa un grupo oxi-protector, hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -C (O) 2Rb1 y -N (Rb2) Rb3;

Rx1, Rx2, Rx3, Rx6, Rx7, Rx8, Rx9, Rx10, Ra1, Ra3, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Ra10, Rb1, Rb2 y Rb3 representan 15 independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo;

Rx4, Rx5, Rx11, Rx12, Ra4, Ra5, Ra11 y Ra12 representan de forma independiente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo;

cuyo proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula II,

o una sal o solvato del mismo o un derivado protegido en el que se protege la fracción de hidroxilamina ya sea con un grupo amino-protector o un grupo imino-protector que forma un grupo hidroxilamina protegido que es -ON=C (Rq1) ORq2 (en el que Rq1 y Rq2 representan independientemente alquilo C1-8) , y en donde R1, R2, R3, R4 son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula III,

o una sal o solvato del mismo, en donde Y y X son como se han definido anteriormente.

2. Un proceso según se reivindica en la Reivindicación 1, en donde R2 representa -NO2.

3. Un proceso según se reivindica en la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en donde la reacción se lleva a cabo como un procedimiento de "un solo recipiente".

4. Un proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reacción se realiza en ausencia de un reactivo de acilación.

5. Un proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde:

R1, R3 y R4 representan hidrógeno;

X representa n-butilo; Z representa fenilo sustituido en la posición para por -OH, -OCH3 o -O-bencilo; la reacción se realiza en presencia de un ácido, en el que el ácido es preferiblemente un ácido orgánico débil, y preferiblemente en el que la concentración del compuesto de fórmula II en el disolvente de ácido débil orgánico es de unos 0, 1 M a unos 5 M (especialmente entre unos 0, 6 M y 1, 5M) ; el compuesto de fórmula II se añade al compuesto de fórmula III; la reacción se realiza a temperatura elevada, y/o la presencia de compuestos de fórmulas II y III están en una relación molar de unos 3:2 a unos 2:3.

6. Un procedimiento según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el proceso porcede a través de un intermedio de fórmula XXIV,

en el que Y representa -C (O) Z, y R1, R2, R3, R4, X y Z son como se define en cualquiera de las 1. 2 o 5.

7. Un proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el proceso comprende además la etapa adicional de cristalización del compuesto de fórmula I a partir de una solución.

8. Un proceso para la preparación de N-{2- (n-butil) -3-[4- (3-dibutilamino-propoxi) -benzoil]-benzofuran-5-il}

metano-sulfonamida (Dronedarona) , o una sal de la misma, cuyo proceso se caracteriza porque incluye 20 como etapa de proceso un proceso según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7.

9. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende Dronedarona, o una sal de la misma, cuyo proceso se caracteriza porque incluye como etapa de proceso un proceso según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7.

10. Un proceso para la preparación de Dronedarona, o una sal de la misma, según se reivindica en la Reivindicación 8, que comprende:

1) un procedimiento para la preparación de 2-butil-3- (4-hidroxibenzoil) -5-nitrobenzofurano o 2-butil-3- (430 metoxibenzoil) -5-nitrobenzofurano según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7; 2) en el caso de 2-butil-3- (4-metoxibenzoil) -5-nitrobenzofurano) , conversión de la fracción 4-metoxi a una fracción 4-hidroxi; seguido por, en cualquier orden factible, 3) conversión del grupo nitro (-NO2) a un grupo metilsulfonilamino (-NHS (O) 2CH3) ; 4) conversión del grupo -OH al grupo -O- (CH2) 3-N (C4H9) 2; y

5) si es necesario/requerido, conversión de cualquier base libre de Dronedarona así formada a una sal.

11. Un proceso según se reivindica en la Reivindicación 10, donde el paso (1) comprende la preparación de 2butil-3- (4-hidroxibenzoil) -5-nitrobenzofurano, que es seguido por el paso (4) , luego el paso (3) , luego el paso (5) .

12. Un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende Dronedarona, o una sal de la misma, cuyo proceso comprende un proceso para la preparación de Dronedarona, o, una sal de la misma, según se reivindica en la Reivindicación 8, 10 o 11, seguido por poner en asociación Dronedarona (o una sal de la misma) así formada, con un (os) excipiente (s) , adyuvante (s) , diluyente (s) o portador (es)

farmacéuticamente aceptable (s) .

13. Un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende Dronedarona, o una sal de la misma, cuyo proceso comprende un proceso para la preparación de Dronedarona, o, una sal de la misma, según se reivindica en la Reivindicación 8, 10 o 11, seguido por poner en asociación Dronedarona

(o una sal de la misma) , con un surfactante hidrofílico no iónico farmacéuticamente aceptable seleccionado de poloxámeros, y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticos.

14. Un proceso para la preparación de un intermedio de Dronedarona, tal como se define por la fórmula XXVI, XXVIB, XXVII, XXIX, XXX o XXXI,

o una sal del mismo, en el que L1a1 representa un grupo saliente adecuado, y cuyo proceso comprende un proceso para la preparación de:

según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, seguido por uno o más de los siguientes pasos de proceso:

(i) los descritos en (1) , (2) , (3) y (4) de la Reivindicación 10;

(ii) reacción en presencia de un compuesto de fórmula XXV, 5 L1a1- (CH2) 3-N (n-butilo) 2 XXV en donde L1a1 es un grupo saliente adecuado;

(iii) reacción en presencia de un compuesto de fórmula XXVIA, L1a1- (CH2) 3-L1a1 XXVIA en donde cada L1a1 representa independientemente un grupo saliente adecuado; 10 (iv) conversión del grupo nitro a un grupo -NH2;

(v) mesilación por reacción en presencia de un compuesto de fórmula XXVIII, H3C-S (O) 2-L1a2 XXVIII

en donde L1a2 es un grupo saliente adecuado.