Proceso catalizado por cobre para la producción de compuestos trifluorometilados de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos.

Proceso para la producción de compuestos trifluorometilados de arilo o de heteroarilo sustituidos o no sustituidos que comprende la reacción de un haluro de arilo o de heteroarilo sustituido o no sustituido con un trifluoroacetato de fórmulas (I) o (II),

**Fórmula**

en las que R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5 y M es un metal alcalino o un ion de amonio,

en presencia de una sal de halogenuro inorgánica o una sal de trifluoroacetoácido como compuesto activante y una combinación catalítica de una sal de cobre con un ligando alifático o aromático de amina o de pirimidina monodentado, bidentado o tridentado.

Proceso catalizado por cobre para la producción de compuestos trifluorometilados de arllo o heteroarllo sustituidos o no sustituidos

La presente invención se refiere a un proceso catalizado por cobre para la producción de compuestos trifluorometilados de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos con trifluoroacetatos como fuente de CF3.

La presencia de flúor en moléculas orgánicas puede mejorar drásticamente sus propiedades químicas y biológicas debido a las características únicas de los enlaces de C-F. Obviamente, la sustitución de hidrógeno por flúor afecta a la polaridad, el equilibrio hidro/lipófilo, el punto de fusión/ebullición, etc. del material y puede incrementar de forma crítica la actividad intrínseca, la estabilidad química y metabólica, y la biodisponibilidad.

La introducción de flúor y sustituyentes que contienen flúor en una síntesis orgánica determinada normalmente se ve perjudicada por la alta reactividad del flúor y de los agentes fluorantes y los efectos secundarios no deseados que tienen subproductos como el HF y los iones fluoruro sobre una molécula sensible.

Debido especialmente a la importancia de las moléculas trifluorometiladas en la industria farmacéutica y agroquímica se han desarrollado diversos métodos sintéticos para la introducción de un grupo trifluorometilo en árenos y heteroarenos. Los más habituales son los métodos mediante los cuales un grupo CF3 nominalmente aniónico se transfiere de forma nucleófila, ejemplo, mediante sustitución de un haluro. Esta metodología tiene la desventaja de que se usan en cantidades estequiométricas de metales o de que las reacciones catalíticas únicamente son posibles con reactivos de trifluorometil sililo activados muy caros como el reactivo de Ruppert, CF3TMS (I. Ruppert, K. Schlich, W. Volbach, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2195-2198; G. K. S. Prakash, R. Krishnamurti, G. A. Olah, J Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393-395).

Otra reacción usada habitualmente para la preparación de benzotrifluoruros es el método de intercambio de halógenos (Halex) al sustituir los cloros con los flúores correspondientes usando HF y un ácido de Lewis como catalizador. Debido a las duras condiciones de reacción no se toleran grupos o sustituyentes funcionales sensibles. Los benzotrifluoruros también se podrían generar partiendo de los ácidos carboxílicos correspondientes y sus derivados, por ejemplo, cloruros de ácido, usando tetrafluoruro de azufre, SF4 (M. Quirmbach, H. Steiner, Chimica Oggi 2009, 27, 23-26). No obstante, la manipulación de este reactivo requiere un equipo y unas precauciones especiales, debido a que el SF4 es un gas muy reactivo, tóxico y corrosivo y libera fluoruro de hidrógeno y fluoruro de tionilo tras su exposición o humedad. Obviamente se generan cantidades importantes de residuos.

Se conocen métodos alternativos que usan reactivos que proporcionan grupos CF3 hidrófilos (reactivo de Umemoto, reactivo de Togni); no obstante, estos no se pueden aplicar de forma generalizada a compuestos aromáticos. Una secuencia de reacción de litiación selectiva (M. Schlosser, Angew. Chem.-lnt. Ed. 2006, 45, 5432-5446) y el subsiguiente acoplamiento con CF3 hidrófilo (M. Quirmbach, H. Steiner, Chimica Oggi 2009, 27, 23-26) proporciona los productos deseados, pero debido al precio de estos reactivos, el método solamente es aplicable a muy pequeña escala.

Recientemente, se ha demostrado que los enlaces aromáticos C-H en orto a un sustituyente heterocíclico con átomos donadores en posición 2 se pueden someter a trifluorometilación en presencia del 5-10 % molar de sales de Pd (II) con ácido trifluoroacético (TFA) como activante (X. S. Wang, L. Truesdale, J. Q. Yu, J Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3648-3649). Evidentemente, el precio de los reactivos, el coste del metal y el espectro limitado de sustratos es problemático para el uso a gran escala y el método únicamente se puede usar para sustratos específicos. Por otra parte, la trifluorometilación radicalaria con activación de C-H ha sido descrita por Kino y col. (T. Kino, Y. Nagase, Y. Ohtsuka, K. Yamamoto, D. Uraguchi, K. Tokuhisa, T. Yamakawa, J. Fluorine Chem. 2010, 131, 98-105; T. Yamakawa, K. Yamamoto, D. Uraguchi, K. Tokuhisa, Sagami Chemical Research center/Tosoh F-Tech, Inc., 2009, EP2080744). Los reactivos son CF3I en presencia de Fe(ll) (FeS04), H2O2 y dimetilsulfóxido. Por desgracia, hasta ahora sólo se han conseguido rendimientos de bajos a moderados.

Un método más práctico que usa grupos CF3 nucleófilos ha sido desarrollado por Matsui y col. (K. Matsui, E. Tobita, M. Ando, K. Kondo, Chem. Lett. 1981, 1719-1720; G. E. Carr, R. D. Chambers, T. F. Holmes, D. G. Parker, J. Chem. Soc.-Perkin Transact. 1 1988, 921-926; R. W. Lin, R. I. Davidson, Ethyl Corp, 1990, CA1274838) y utiliza yoduro de cobre (I) (1-2 equivalentes), trifluoroacetato sódico (4-10 equivalentes) con yoduros o bromuros de arilo y un disolvente polar a altas temperaturas (140-180 °C). En las condiciones de reacción y con la ayuda de cantidades estequiométricas de cobre, el trifluoroacetato se descarboxila, produciendo un intermedio "CF3 " que es estabilizado y transferido al sistema aromático por el cobre. Un método similar que aplica cantidades estequiométricas de yoduro de cobre y yoduros de arilo como sustratos se basa en trifluorometil trimetilsilano (TMS-CF3, "reactivo de Ruppert") como fuente de CF3. Partiendo de este reactivo, la escisión del enlace Si-C se produce mediante el fluoruro (H. Urata, T. Fuchikami, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91-94). La ventaja principal es una temperatura de reacción más baja. No obstante, el reactivo no está disponible a gran escala, haciendo que el procedimiento sea demasiado caro para aplicaciones industriales. Recientemente, basándose en este reactivo, Amii y colaboradores (M. Oishi, H. Kondo, H. Amii, Chem. Commun. 2009, 1909-1911) desarrollaron una reacción de trifluorometilación catalítica en

cobre. En este caso, se usa 1,10-fenantrolina como ligando adicional.

Además, para la trifluorometilación de haluros de arilo (K. Sato, A. Tarui, M. Omote, A. Ando, I. Kumadaki, Synthesis) se han usado CF3I y CF3Br en combinación con cobre. La manipulación de estos compuestos gaseosos es difícil, y también los costes y la disponibilidad de los sustratos dificultan la aplicación de estos procedimientos en la industria.

En la pasada década también se han acometido intentos para usar paladio como catalizador metálico en dichas reacciones. Desde que Hartwig y colaboradores (D. A. Culkin, J. F. Hartwig, Organometallics 2004, 23, 3398-3416) afirmasen que la eliminación reductora de CF3 en complejos de paladio-fosfina está dificultada, es evidente que son necesarios ligandos especiales para conseguir ese objetivo. Los primeros resultados fueron publicados por Grushin y col. (V. V. Crushin, W. J. Marshall, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12644-12645), pero no condujeron a un protocolo aplicable. Más recientemente, Buchwald y colaboradores (E. J. Cho, T. D. Senecal, T. Kinzel, Y. Zhang, D. A. Watson, S. L. Buchwald, Science 2010, 328, 1679-1681) han demostrado la trifluorometilación de cloruros de arilo no reactivos mediante cantidades catalíticas de sales de Pd, ligandos de fosfina especiales y el uso de trietil(trifluorometil)silano muy caro.

Se conocen relativamente pocos ejemplos que usen trifluoroacetatos como reactivos para las trifluorometilaciones. En este sentido, Langlois y Roques (B. R. Langlois, N. Roques, J. Fluorine Chem. 2007, 128, 1318-1325) han usado el reactivo de trifluoroacetato de metilo barato (la fuente de CF3 más barata aparte del ácido trifluoroacético) para convertir yoduros de arilo y bromuros de arilo en los benzotrifluoruros correspondientes en una reacción mediada por cobre. Desafortunadamente, esta no era una reacción catalítica, lo que producía cantidades estequiométricas de residuos metálicos y se debía llevar a cabo en autoclaves a alta presión.

Una simple comparación de los precios de diferentes reactivos de trifluorometilación demuestra que las

trifluorometilaciones más rentables preferentemente están basadas en los trifluoroacetatos (K. A. McReynolds, R. S. Lewis, L. K. G. Ackerman, G. G. Dubinina, W. W. Brennessel, D. A. Vicie, J. Fluorine Chem. 2010, In Press, doi: 10.1016/j.jfluchem.2010.04.005). Teniendo en cuenta esta idea, los autores presentaron un método de

trifluorometilación, que también depende de cantidades estequiométricas de complejos de cobre-carbeno preformados.

El documento WO 94/01383 desvela un proceso para la trifluorometilación de 4-yodo-anisol que comprende la reacción de 4-yodo-anisol con trifluoroacetato de metilo en presencia de yoduro de cobre y fluoruro de cesio en DMF a una temperatura de 180 °C (ejemplo 1).... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la producción de compuestos trifluorometilados de arilo o de heteroarilo sustituidos o no sustituidos que comprende la reacción de un haluro de arilo o de heteroarilo sustituido o no sustituido con un trifluoroacetato de fórmulas (I) o (II),

en las que R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5 y M es un metal alcalino o un ion de amonio, en presencia de una sal de halogenuro inorgánica o una sal de trifluoroacetoácido como compuesto activante y una combinación catalítica de una sal de cobre con un ligando alifático o aromático de amina o de pirimidina monodentado, bidentado o tridentado.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trifluoroacetato de fórmula (I) es trifluoroacetato de metilo o trifluoroacetato de etilo.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trifluoroacetato de fórmula (II) es trifluoroacetato sódico.

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal de cobre es una sal del grupo de yoduro de cobre, bromuro de cobre, cloruro de cobre, acetato de cobre, fluoruro de cobre (II), tetrafluoruro de cobre, sulfato de cobre y trifluorometilsulfonato de cobre.

5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el ligando es una bipiridina o 1,10-fenantrolina de fórmulas 1 a 6.

6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el ligando es etilendiamina, 2-dimetilaminopiridina o 1,10- fenantrolina.

7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal de halogenuro inorgánica es una sal del grupo del fluoruro de cesio, fluoruro de rubidio, fluoruro de litio, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio y el trifluoroacetoácido es trifluoroacetato de cesio.

8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo en N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona como disolvente.

9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 80-250 °C con o sin disolvente.

10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de arilo sustituido o no sustituido es un yoduro de arilo o un bromuro de arilo sustituidos o no sustituidos y el compuesto de heteroarilo sustituido o no sustituido es yoduro de heteroarilo o bromuro de heteroarilo sustituidos o no sustituidos.