Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico.

Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia)**Fórmula**

en el que un compuesto de fórmula (II)

se alquila con un reactivo alquilante de fórmula X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,

en la que X es Cl, Br, I, mesiloxi o tosiloxi y Pr es un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula (III)**Fórmula**

que se somete a la eliminación del grupo protector Pr para dar el compuesto de fórmula (Ia).**Fórmula**

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12173502.

Solicitante: Forendo Pharma Ltd.

Nacionalidad solicitante: Finlandia.

Dirección: Itäinen Pitkäkatu 4B 20520 Turku FINLANDIA.

Inventor/es: KALAPUDAS, ARJA, ELORANTA, MAIRE, SÖDERVALL,MARJA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C41/01 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 41/00 Preparación de éteres; Preparación de compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › Preparación de éteres.
  • C07C41/16 C07C 41/00 […] › por reacciones de ésteres de ácidos inorgánicos u orgánicos con grupos hidroxilo u O-metal.
  • C07C41/26 C07C 41/00 […] › por introducción de grupos hidroxilo u O-metal.
  • C07C41/30 C07C 41/00 […] › por aumento del número de átomos de carbono, p. ej. por oligomerización.
  • C07C43/225 C07C […] › C07C 43/00 Eteres; Compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › conteniendo átomos de halógeno.
  • C07C43/23 C07C 43/00 […] › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
  • C07C67/31 C07C […] › C07C 67/00 Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos. › por introducción de grupos funcionales con el oxígeno unido sólo por enlace sencillo.

PDF original: ES-2524002_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico Antecedentes

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la preparación de dos derivados de trifenilbuteno, valiosos en terapia como moduladores selectivos de los receptores de estrógenos.

Descripción de la técnica relacionada

Los "MSRE" (moduladores selectivos del receptor de estrógeno) tienen propiedades tanto estrogénicas como antiestrogénicas (Kauffman y Br y ant, Drug News Prospect. 8:531-539, 1995) . Los efectos pueden ser específicos 10 para el tejido como en el caso del tamoxifeno y toremifeno que tienen efectos estrogénicos en el hueso, efectos estrogénicos parciales en el útero e hígado y efecto antiestrogénico puro en el tejido mamario. Basándose en la información publicada, es más probable que muchos MSRE produzcan síntomas menopáusicos que los eviten. Tienen, sin embargo, otras ventajas importantes en mujeres de edad avanzada: disminuyen el colesterol total y LDL, reduciendo así al mínimo el riesgo de enfermedades cardiovasculares, y pueden prevenir la osteoporosis e inhibir el crecimiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.

Ospemifeno, (Z) -2-[4- (4-cloro-1, 2-difenil-but-1-enil) fenoxi]etanol, que es uno de los principales metabolitos del toremifeno, es conocido como un agonista y antagonista de estrógenos (Kangas, Cancer Chemother. Pharmacol. (1990) 27:8-12; documentos WO 96/07402 y WO 97/32574) . Ospemifeno presenta efectos estrogénicos y antiestrogénicos relativamente débiles en las pruebas hormonales clásicas (Kangas, 1990) . Ejerce acciones contra 20 la osteoporosis y disminuye los niveles de colesterol total y LDL, tanto en modelos experimentales como en personas voluntarias. También presenta actividad antitumoral en una etapa temprana de desarrollo de cáncer de mama en un modelo animal de cáncer de mama. Ospemifeno es también el primer MSRE que ha demostrado ejercer efectos beneficiosos en los síntomas climatéricos en mujeres sanas. El uso de ospemifeno para el tratamiento de determinados trastornos del climaterio y de enfermedades o trastornos relacionados con la atrofia en mujeres posmenopáusicas se da a conocer en los documentos WO 02/07718 y WO 03/103649.

El documento WO 01/36360 describe un grupo de los MSRE, que son estrógenos específicos del tejido y que se pueden utilizar en mujeres en el tratamiento de los síntomas climatéricos, la osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer y/o enfermedades cardiovasculares, sin riesgo cancerígeno. Determinados compuestos se pueden administrar a los hombres para protegerles contra la osteoporosis, las enfermedades cardiovasculares y la 30 enfermedad de Alzheimer, sin episodios estrogénicos adversos (ginecomastia, disminución de la libido, etc.) . De los compuestos descritos en dicha publicación de patente, el compuesto (Z) -2-{2-[4- (4-cloro-1, 2-difenilbut-1-enil) fenoxi]etoxi}etanol (conocido también bajo la denominación genérica de fispemifeno) ha mostrado unas características hormonales muy interesantes lo que sugiere que será especialmente valioso para el tratamiento de trastornos en los hombres. Los documentos WO 2004/108645 y WO 2006/024689 sugieren el uso de fispemifeno para el tratamiento o la prevención de los síntomas relacionados con la edad en los hombres, tales como los síntomas del aparato urinario inferior y las enfermedades o trastornos relacionados con la insuficiencia de andrógenos en los hombres.

Los métodos conocidos para la síntesis de compuestos como ospemifeno y fispemifeno incluyen más bien muchas etapas. El documento WO 02/090305 describe un método para la preparación de fispemifeno, en el que en una primera etapa se obtiene un compuesto de trifenilbutano con una cadena de butano sustituida con dihidroxi. Este compuesto se convierte en un segunda etapa en un trifenilbuteno en el que la cadena está sustituida en 4cloro. Luego se cristaliza el isómero Z deseado. Por último, el grupo protector se separa para liberar la cadena de etanol-etoxi de la molécula.

En los métodos conocidos, la separación del isómero Z deseado es farragosa. El grupo protector, bencilo, utilizado para proteger la cadena de etanol-etoxi durante las etapas de reacción es bastante difícil de retirar.

Compendio Tanto ospemifeno como fispemifeno es probable que se comercialicen en un futuro próximo. Así pues, hay gran necesidad de métodos eficaces para la preparación de estos compuestos a gran escala.

Otro objeto es proporcionar métodos que tienen características comunes de modo que las síntesis de los compuestos se puedan realizar fácilmente utilizando el mismo tipo de equipo y materiales.

Así, según un aspecto, esta invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia) ; también se describe un método para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib) :

** (Ver fórmula) **

en la que un compuesto de fórmula (II)

** (Ver fórmula) **

a) se alquila con un reactivo alquilante de fórmula X- (CH2) 2-O- (CH2) 2-O-Pr, en la que X es Cl, Br, I, mesiloxi o tosiloxi, y Pr es un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula (III)

** (Ver fórmula) **

que se somete a la eliminación del grupo protector Pr para dar el compuesto de fórmula (Ia) , o b) se alquila con un reactivo alquilante de fórmula X- (CH 2) 2-O-Pr, en la que X es Cl, Br, I, mesiloxi o tosiloxi, y Pr es un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula ( IV)

** (Ver fórmula) **

que se somete a la eliminación del grupo protector Pr para dar el compuesto de fórmula (Ib) , o c) se alquila con un reactivo alquilante de fórmula X-CH2 -COOR, en la que X es Cl, Br, I, mesiloxi o tosiloxi, y R es un alquilo, para dar un compuesto de fórmula (V)

** (Ver fórmula) **

y el éster se reduce para dar el compuesto de fórmula (Ib) .

Descripción detallada

Fispemifeno es el isómero Z del compuesto de fórmula (Ia)

** (Ver fórmula) **

y ospemifeno es el isómero Z del compuesto de fórmula (Ib)

** (Ver fórmula) **

El material de partida corriente en la síntesis de (Ia) o (Ib) , a saber el compuesto (II) , se conoce previamente (Toivola, 1990; patente EP 0095875) . según un método descrito en la patente EP 095875, este compuesto se preparó por desalquilación de un éter correspondiente para dar (II) . El método puede ser utilizado para producir una mezcla de isómeros de los compuestos (Ia) y (Ib) , pero más preferentemente se utiliza para preparar los isómeros E y Z puros de estos compuestos.

Particularmente en caso de que se deseen los isómeros Z de los compuestos (Ia) o (Ib) , un método preferible para la síntesis del compuesto (II) es una reacción McMurr y de materias primas disponibles comercialmente, 4hidroxibenzofenona con 3-cloropropiofenona. La reacción McMurr y es un acoplamiento reductor bien conocido de cetonas que implica dos etapas: (1) una transferencia de un solo electrón a los grupos carbonilo procedente de un metal alcalino, seguida por (2) desoxigenación del 1, 2-diol con titanio de valencia baja para dar el alqueno. Esta reacción produce principalmente el isómero Z del compuesto (II) .

La alquilación en las etapas a) y b) se lleva a cabo en un disolvente orgánico, preferentemente se lleva a cabo en tetrahidrofurano. También es preferible añadir una base al disolvente, aún más preferentemente al hidruro de sodio.

La etapa de alquilación se realiza a una temperatura y en un tiempo para alcanzar la alquilación sustancial del compuesto II.

El grupo protector Pr puede ser cualquier grupo protector adecuado tal como bencilo, bencilo sustituido, alilo, tetrahidropiranilo o cualquier otro grupo protector del alcohol obvio para un experto en la materia; véase, por ejemplo Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts. Wiley Interscience, 1999

págs. 23-200. En una realización preferible el grupo protector es tetrahidropiranilo. Este grupo protector es muy fácilmente eliminable por métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los grupos protectores de alcohol ácidos débiles tales como un grupo tetrahidropiranilo (p. ej., 2-tetrahidropiranilo) pueden eliminarse usando ácido tal como HCl. Un grupo bencilo puede eliminarse utilizando métodos tales como hidrogenación con Pd sobre carbono como catalizador, o por reacción con Zn en polvo y cloruro de acetilo.

X es preferentemente I o Br en el reactivo alquilante en las etapas a) y b) .

En el reactivo alquilante en la etapa c) X es preferentemente I, Br o Cl, aún más preferentemente Br.

El sustituyente R del alquilo en el reactivo alquilante... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia)

** (Ver fórmula) **

en el que un compuesto de fórmula (II)

** (Ver fórmula) **

se alquila con un reactivo alquilante de fórmula X- (CH2) 2-O- (CH2) 2-O-Pr, en la que X es Cl, Br, I, mesiloxi o tosiloxi y Pr es un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula (III)

** (Ver fórmula) **

que se somete a la eliminación del grupo protector Pr para dar el compuesto de fórmula (Ia) .

2. El método según la reivindicación 1, en el que el compuesto (Ia) , el compuesto (II) y el compuesto (III) son cada 20 uno el isómero Z.

3. El método según la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (II) se prepara mediante una reacción de McMurr y entre 4-hidroxibenzofenona y 3-cloropropiofenona.

4. El método según la reivindicación 1 ó 3, en el que la alquilación se lleva a cabo en tetrahidrofurano.

5. El método según la reivindicación 1, en el que el grupo protector es tetrahidropiranilo.

6. El método según la reivindicación 1 ó 3, en el que el grupo protector es bencilo. 30

7. El método según la reivindicación 1 ó 3, en el que X en el reactivo alquilante es I ó Br.

8. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (Ia) es el isómero Z.

9. El método de la reivindicación 2 ó 3, en el que X es I.

10. El método de la reivindicación 2, en el que Pr es tetrahidropiranilo o bencilo.

11. El método de la reivindicación 10, en el que Pr es 2-tetrahidropiranylo.

12. El método de la reivindicación 2, en el que el grupo protector Pr se elimina empleando un ácido.

13. El método de la reivindicación 10, en el que Pr es benzilo y se elimina empleando zinc y cloruro de acetilo.

 

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