Nuevos ésteres de derivados N-acilados de aminoácidos y de isosorbide, procedimiento para su preparación, y utilización en cosmética y como medicamento.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la cual R' y R", idénticos o diferentes,

representan:

- bien sea un átomo de hidrógeno;

- o bien un radical monovalente de fórmula (IIa):**Fórmula**

en la cual:

- R1 representa un radical alifático, saturado o insaturado, lineal o ramificado, que incluye de 7 a 30 átomos de carbono,

- R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical elegido entre los radicales metilo, isopropilo, isobutilo, 1- metil propilo, hidroximetilo, 1-hidroxi etilo, tiometilo, 2-metiltio etilo, 4-aminobutilo, 3-guanidino propilo, 3- uréido propilo, (1-amino carbonil) metilo, carboxi metilo, 2-carboxi etilo, 2 (amino carbonil) etilo, bencilo, 4- hidroxi bencilo, 3,4-dihidroxi bencilo, [1H-indol-3-il] metilo, (1H-imidazol-4-il) metilo, 3-amino propilo, y

- R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;

- o bien un radical monovalente de fórmula (IIb):**Fórmula**

en la cual:

- R1 es tal como se define en la fórmula (IIa) y

- R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxi,

quedando entendido que al menos uno de los radicales R' o R" no representa un átomo de hidrógeno y que cuando ningún de los radicales R' y R" no representa un átomo de hidrógeno, R' y R" son idéntico.

Nuevos ásteres de derivados N-acilados de aminoácidos y de isosorbide, procedimiento para su preparación, y utilización en cosmética y como medicamento

La presente invención se refiere a nuevos productos químicos, y a nuevas composiciones químicas, destinados a la prevención y/o al tratamiento de las señales visibles de la disfunción del sistema venoso y/o de la alteración de la permeabilidad vascular de la piel humana.

La piel humana constituye la primera imagen ofrecida respecto a otros, y por lo tanto, la mejora del su aspecto es un tema de preocupación constante para los seres humanos. La piel es el reflejo de un estado de bienestar, a menudo asociado a la juventud, y al contrario de un estado de fatiga y/o de envejecimiento.

Un buen funcionamiento de la microcirculación sanguínea constituye uno de los factores esenciales que regulan el buen estado estético cutáneo. El fenómeno de envejecimiento se traduce, en particular, en una disminución del número, del tamaño y de la funcionalidad de los vasos cutáneos que garantizan el funcionamiento de la microcirculación sanguínea, tienen la tendencia a convertirse en menos numerosos y más frágiles.

Esta rarefacción de los vasos capilares subcutáneas implica una menor oxigenación de la piel y una disminución de la aportación en nutrimentos (oligoelementos y vitaminas), lo que se traduce en el ser humano de edad avanzada por una palidez facial crónica (referencias bibliográficas (1), (2) y (3). Del mismo modo, toda disfunción del sistema venoso, que se caracteriza por una ralentización de la circulación sanguínea, produce el mismo fenómeno de insuficiente de oxigenación del tejido conocida bajo la denominación de hipoxia.

El concepto de permeabilidad vascular describe el papel desempeñado por pequeños vasos sanguíneos (arteriolas, venillas o microvasos) para aportar una función de barrera entre la sangre que circula en dichos pequeños vasos sanguíneos y los tejidos, más concretamente los tejidos cutáneos. Cuando la permeabilidad vascular se altera bajo el efecto del envejecimiento y/o fenómenos inflamatorios y/o de estrés de origen exterior, los tejidos entonces en situación de hipoxia se inflaman, lo que se manifiesta por la aparición de fenómenos de rojeces exacerbados, pudiendo llegar hasta la formación de edemas en la zona cutánea en cuestión. Los vasos se pueden, por otra parte, dilatar, o incluso romper, implicando la formación de telangiectasias.

El endotelio es un tejido cuya primera función es contener la sangre dentro de los vasos sanguíneos, permitiendo el intercambio de sustancias nutritivas con el medio interior. Está constituido por las células endoteliales y por las células musculares, que actúan como "filtros" moleculares para permitir este intercambio de sustancias nutritivas, cuya función es controlar la coagulación sanguínea y la vasomotricidad del individuo. Los mediadores humorales, las hormonas, las citoquinas o los factores de crecimiento, constituyen tensiones bioquímicas que actúan sobre la activación de las células endoteliales. Las células endoteliales son sensibles al estrés oxidativo, causado por una mayor presencia de derivados oxigenados, tal como, por ejemplo, los iones superóxidos, los peróxidos de hidrógeno, los radicales hidroxilos, que superan las capacidades reguladoras del sistema antioxidante natural (superoxidismutasa, catalasa...), lo que se traduce, en particular, en una disminución del oxígeno disponible en las células endoteliales a saber de un fenómeno de hipoxia de dichas células endoteliales, y por lo tanto por una reducción de la producción de Adenina TriFosfato (ATP) en dichas células endoteliales.

Según la literatura (referencias bibliográficas (4) Janssens, "effect of venotropic drugs on the respiratory activity of isolated mitochondría and in endothelial cells", in British Journal of Pharmacology (2) 13, 1513-1524), las insuficiencias venosas, que resultan de disfunción del sistema venoso y/o la alteración de la permeabilidad vascular, se traducen en la disminución de la aportación sanguínea arterial a un órgano (o isquemia), la cual implica esencialmente una reducción de la oxigenación de los tejidos del órgano por debajo de sus necesidades para colocarlos en situación de hipoxia y por lo tanto una disminución de la producción de ATP por las células endoteliales.

Según la organización de las células endoteliales en los órganos, el endotelio ejerce una función específica de dicho órgano. Por lo tanto, cuando se someten a una tensión mecánica o bioquímica, las células endoteliales generan respuestas a los estímulos de naturalezas diferentes (exposición a las radiaciones Ultravioletas, variación importante de temperatura y/o de higrometría, contaminación,...), que tienen consecuencias macroscópicas diferentes. Así pues, una disfunción del sistema venoso y/o la alteración de la permeabilidad vascular, generada y/o exacerbada por tensiones mecánicas y/o bioquímicas, se puede traducir en una situación de hipoxia en la región del contorno del ojo que se manifiesta por la aparición de edema de carácter no inflamatoria, y, en particular, por la aparición de cercos y/o tensiones bajo los ojos, o en los miembros inferiores, por la aparición de sensaciones de pesadez de las piernas que se traducen, en particular, en un hinchado de la pantorrilla y/o de los pies y/o de los tobillos.

La región del contorno del ojo se caracteriza por un inervación densa y por una piel fina, poco rica en lípidos cutáneos, mostrándose entonces muy sensible al estrés exterior (estado de cansancio, falta de sueño, exposición a la UV, tabaco, alcohol,...) y a las distintas tensiones mecánicas y bioquímicas. Las disfunciones del sistema venoso y/o la alteración de la permeabilidad vascular que se traduce en una vasodilatación o una congestión de los capilares sanguíneos en esta zona particular del contorno del ojo son también más visibles a causa de la delgadez

de la piel. Cuando la vasodilatación o la congestión de los capilares sanguíneos presentes bajo los ojos duran, estos fenómenos generan sensaciones de malestar persistentes y causan la aparición de cercos y/o bolsas bajo los ojos que revisten entonces un carácter antiestético. El envejecimiento cutáneo se traduce también por una disminución del número, del tamaño y de la funcionalidad de los vasos cutáneos, lo que implica una disminución de la aportación nutricional y del resplandor del maquillaje. Estos fenómenos son consolidados también por una circulación linfática ralentizada en esta zona del contorno del ojo.

En lo que se refiere al fenómeno o la sensación de pesadez en los miembros inferiores, y, en particular, el fenómeno denominado de "piernas pesadas", es experimentado por los sujetos que presentan disfunciones del sistema venoso y/o una alteración de la permeabilidad vascular, desencadenado o empeorado por factores vinculados a la herencia, al sedentarismo, a una estancia de pie prolongada, a la exposición al calor, al abuso de tabaco o del alcohol. Este fenómeno se caracteriza por una dilatación de las venas, y se manifiesta por la aparición de dolores, hormigueos e hinchado de la pantorrilla, de los pies y de los tobillos.

Existe, por lo tanto, una necesidad de disponer de soluciones satisfactorias para prevenir y/o a tratar las disminuciones de producciones del ATP por las células endoteliales bajo el efecto del estrés oxidativo, de tal modo que prevenga y/o trate las disfunciones del sistema venoso y/o la alteración de la permeabilidad vascular que se traduce en la hipoxia de las células endoteliales del cuerpo humano y en efectos antiestéticos, tales como, por ejemplo, los cercos y/o las bolsas perioculares y el fenómeno de "piernas pesadas".

Los productos de maquillaje constituyen una solución que permite enmascarar, atenuar los defectos aparentes de la piel, y pueden presentar una solución a la presencia de cercos y de bolsas en la zona periocular. Los fondos de maquillaje obtienen un aspecto mate a la piel y permiten unificar su tinte. Pero estas soluciones cosméticas sólo permiten tratar las consecuencias aparentes de las disfunciones del sistema venoso o de la alteración de la permeabilidad vascular únicamente sobre una zona periocular sin tratar sus causas. Además, la utilización de estas composiciones de maquillaje presentan el inconveniente de conferir a la piel un aspecto no natural y algunas de entre ellas son difíciles de extender y pueden causar una desecación de la piel a largo plazo.

Otra solución consiste en favorecer la producción de monóxido de nitrógeno por las mitocondrias de las células sujetas al fenómeno de hipoxia. El monóxido de nitrógeno es una molécula conocida que se... [Seguir leyendo]

1.- Compuesto de fórmula (I):

en la cual R' y R", idénticos o diferentes, representan:

- bien sea un átomo de hidrógeno;

- o bien un radical monovalente de fórmula (IIa):

en la cual:

- R1 representa un radical alifático, saturado o insaturado, lineal o ramificado, que incluye de 7 a 3 átomos de carbono,

- R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical elegido entre los radicales metilo, isopropilo, isobutilo, 1- metil propilo, hidroximetilo, 1-hidroxi etilo, tiometilo, 2-metiltio etilo, 4-aminobutilo, 3-guanidino propilo, 3- uréido propilo, (1-amino carbonil) metilo, carboxi metilo, 2-carboxi etilo, 2 (amino carbonil) etilo, bencilo, 4- hidroxi bencilo, 3,4-dihidroxi bencilo, [1 H-indol-3-il] metilo, (1 H-imidazol-4-il) metilo, 3-amino propilo, y

- R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;

- o bien un radical monovalente de fórmula (IIb):

en la cual:

- R1 es tal como se define en la fórmula (IIa) y

- R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxi,

quedando entendido que al menos uno de los radicales R' o R" no representa un átomo de hidrógeno y que cuando ningún de los radicales R' y R" no representa un átomo de hidrógeno, R' y R" son idéntico.

2.- Compuesto de fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1, en la cual el radical R1 incluye de 7 a 22 átomos de carbono.

3.- Compuesto de fórmula (I) tal como se define en una o en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la cual los radicales R' y R", idénticos o diferentes, representan:

- Bien sea un átomo de hidrógeno;

- o bien un radical monovalente de fórmula (IIa), en la cual R1 y R3 son tal como se define anteriormente y R2 representa un radical elegido entre los radicales metilo, isopropilo, isobutilo, 1-metil propilo o bencilo,

- o bien un radical monovalente de fórmula (IIb), en la cual R1 es tal como se define anteriormente y R4 representa un átomo de hidrógeno.

4.-Compuesto de fórmula (Ia):

que corresponde a la fórmula (I) tal como se define en una o en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual R" representa un átomo de hidrógeno.

5.- Compuesto de fórmula (Ib):

que corresponde a la fórmula (I) tal como se define en una o en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual los radicales R' y R" son idénticos y están representados por el radical R.

6.- Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una o en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que incluye:

- Una etapa a) de esterificación:

- Bien sea de un compuesto de fórmula (IIIa):

en la cual R1 y R2 son tal como se definen en la fórmula (IIa), - O bien de un compuesto de fórmula (IIIb):

en la cual R1 y R4 son tal como se definen para la fórmula (IIb), con el isosorbide de fórmula (IV):

para obtener, bien sea el compuesto de fórmula (la), o bien el compuesto de fórmula (Ib), o bien una mezcla (M) del compuesto de fórmula (la) y el compuesto de fórmula (Ib); y en caso necesario o si se desea,

- Una etapa b) de separación de los compuestos de fórmula (la) y de fórmula (Ib), a partir el de dicha mezcla (M) obtenida a la etapa (a).

7.- Método de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una o en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que incluyen:

- Una etapa a1) de esterificación, bien sea de un compuesto de fórmula (Illa)

O R 2

OH

(Illa),

en la cual R1 y R2 son tal como se definen en la fórmula (lia), bien sea de un compuesto de fórmula (lllb)

en la cual R1 y R4 son tal como se definen para la fórmula (llb), con un alcohol de fórmula (V):

R5-OH (V),

en la cual R5 representa un radical alifático lineal que incluye de 1 a 4 átomos de carbono, para formar: un compuesto de fórmula (Via):

R1

R5

(Via),

en la cual R1, R2 y R5 son tal como se definen anteriormente,

un compuesto de fórmula (Vlb):

en la cual R1, R4 y R5 son tal como se definen anteriormente;

Una etapa a2) de trans-esterificación del compuesto de fórmula (Via) o del compuesto de fórmula (Vlb) obtenido en la etapa a1), por reacción con el isosorbide de fórmula (IV), para obtener, bien sea el compuesto de fórmula (la), o bien el compuesto de fórmula (Ib), o bien una mezcla (M) del compuesto de fórmula (la) y el compuesto de fórmula (Ib); y en caso necesario o si se desea,

El empleo de la etapa b) tal como se define en la reivindicación 6.

8.- Composición (C1) que incluye para un 1% de su peso:

- De 99% en peso a 2% en peso de al menos un compuesto de fórmula (la)

que corresponde a la fórmula (I) tal como se definen en una o en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual R" representa un átomo de hidrógeno;

- De 1% en peso a 8% en peso de al menos un compuesto de fórmula (Ib):

OR

RO

(Ib).

que corresponde a la fórmula (I) tal como se define en una o en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual los radicales R' y R" son idénticos y están representados por el radical R.

9.- Formulación cosmética de uso tópico caracterizada por que comprende al menos un excipiente cosméticamente aceptable y una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) tal como se define en una o en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de la composición (C1) tal como se define en la reivindicación 8.

1.- Compuesto de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o composición (C1) tal como se define en la reivindicación 8, para el empleo de un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.

11.- Compuesto de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o composición (C1) tal como se define en la reivindicación 8, para su utilización en un método de tratamiento terapéutico de la hipoxia de las células endoteliales del cuerpo humano o animal.

12.- Compuesto de fórmula (I) tal como se define en una cualquier de las reivindicaciones 1 a 5, o composición (C1) tal como se define en la reivindicación 8, para su utilización en un método de tratamiento terapéutico tal como se define en la reivindicación 11 destinada al tratamiento terapéutico de los cercos, de las bolsas perioculares y/o de las piernas pesadas.