Nuevo procedimiento de síntesis de (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo y su utilización en la síntesis de ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

caracterizado porque el compuesto de fórmula (IX):

**Fórmula**

se somete a una reacción de acoplamiento con acrilonitrilo en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, una base y un agente de transferencia de fase, en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (I).

Nuevo procedimiento de síntesis de (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo y su utilización en la síntesis de ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de (2E)-3-(3,4- 5 dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo, de fórmula (I):

y a su aplicación en la síntesis de ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.

El compuesto de fórmula (I) obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención es útil 10 para la síntesis de ivabradina, de fórmula (II):

o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-

dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona,

que se puede transformar en una de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente 15 aceptable, seleccionado entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en uno de sus hidratos.

La ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más 20 particularmente su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de las diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular 25 supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca.

En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato.

Dicha patente describe la preparación de ivabradina a partir de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 30 1,3,5-trieno-7-carbonitrilo,de fórmula (III):

que se transforma en un compuesto de fórmula (IV):

el cual se desdobla para obtener el compuesto de fórmula (V):

.OMc

r

\

N H

que se somete a reacción con el compuesto de fórmula (VI): para obtener el compuesto de fórmula (VII):

cuya hidrogenación catalítica conduce a la ivabradina, que se transforma después en su 10 clorhidrato.

En Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76 se describe la preparación del compuesto de fórmula (III) a partir de (3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrilo, de fórmula (VIII):

Por tanto, el compuesto de fórmula (I), precursor del compuesto de fórmula (VIII), es un 15 producto intermedio clave para la síntesis de ivabradina.

La solicitud de patente DE 2 303 919 describe la preparación del compuesto de fórmula (I) a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído con un rendimiento del 74%.

Teniendo en cuenta el interés industrial de la ivabradina y sus sales, era imprescindible encontrar un procedimiento eficiente que permitiera acceder al (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2- 20 enonitrilo, de fórmula (I), con un excelente rendimiento.

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):

caracterizado porque el compuesto de fórmula (IX):

se somete a una reacción de acoplamiento con acrilonitrilo en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, una base y un agente de transferencia de fase en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (I).

Entre los catalizadores de paladio que pueden utilizarse para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, diacetato de paladio, paladio sobre carbono y dicloruro de paladio.

Preferentemente, el catalizador de paladio utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es el paladio sobre carbono.

Entre los ligandos que pueden utilizarse para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, trifenilfosfina y tri(o-tolil)fosfina.

Preferentemente, el ligando utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es tri(o-tolil)fosfina.

Entre las bases que pueden utilizarse para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, trietilamina, acetato de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio.

Preferentemente, la base utilizada para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es acetato de sodio.

Entre los agentes de transferencia de fase que pueden utilizarse para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, bromuro de tetrabutilamonio y cloruro de tetrabutilamonio.

Preferentemente, el agente de transferencia de fase utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es bromuro de tetrabutilamonio.

Entre los disolventes orgánicos que pueden utilizarse para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, N,N- dimetilacetamida y N,N-dimetilformamida.

Preferentemente, el disolvente utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es N,N-dimetilacetamida.

La transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 100°C y 170°C.

La presente invención también se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (VIII) a partir del compuesto de fórmula (I), preparado según el procedimiento descrito más arriba, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (I):

MeO

MeO

se transforma en un compuesto de fórmula (X):

MeO

CK

(X)

MeO

por una reacción de reducción, y éste se transforma en un compuesto de fórmula (VIII):

kA=.r\

CK

(viii)

mediante una reacción de bromación.

La reacción de reducción del compuesto de fórmula (I) se puede llevar a cabo en bajo condiciones descritas para el derivado bromado correspondiente en la solicitud de patente CN 101 407 474 y en la publicación J Chem. Res. 2009 (7),420-422.

La reacción de bromación del compuesto de fórmula (X) se puede llevar a cabo bajo las condiciones descritas en relación con compuestos semejantes en las publicaciones J. Chem. Soc., Perkin Transí 1985, 2151-2154 y J. Chem. Soc., Perkin Transí 1991, 1749-1754.

La preparación del compuesto de fórmula (VIII) por una reacción de bromación del compuesto de fórmula (X) también ha sido descrita, en presencia de dibromo en ácido acético, en J. Org. Chem 1972, vol. 37, n° 21, pp 3374-3376, con un rendimiento del 48%.

La presente invención se refiere también a un procedimiento de síntesis de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (I) preparado según el procedimiento de la invención y transformado en el compuesto de fórmula (VIII) según la cadena de reacciones descrita más arriba. A continuación, el compuesto de fórmula (VIII) se transforma en un compuesto de fórmula (III) siguiendo las enseñanzas del estado anterior de la técnica (Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76), mediante una reacción de delación intramolecular en medio básico; transformándose dicho compuesto de fórmula (III) a continuadón en ivabradina según el procedimiento descrito en el documento EP 0 534 859.

Los siguientes ejemplos ilustran la invendón.

Los puntos de fusión se han medido con un aparato BÜCHI Melting Point B-545 (Volt. 230VAC, Freq. 50/60 Hz, Power max. 220W).

Lista de las abreviaturas utilizadas

DMAC: A/,A/-dimetilacetamida

P.F.: punto de fusión

THF: tetrahidrofurano

Ejemplo 1: (2E)-3-(3,4-d¡metox¡fenil)prop-2-enonitr¡lo

Se prepara una mezcla de 5 g de 4-bromo-1,2-dimetoxibenceno (3,31 mi, 23 mmol), 3,2 g de acrilonitrilo (3,9 mi, 60 mmol, 2,6 eq.), 2,3 g de acetato de sodio (27,6 mmol, 1,2 eq.), 7,4 g de bromuro de tetrabutilamonio (23 mmol, 1 eq.), 0,7 g de tri(o-tolil)fosfina... [Seguir leyendo]

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):

caracterizado porque el compuesto de fórmula (IX):

se somete a una reacción de acoplamiento con acrilonitrilo en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, una base y un agente de transferencia de fase, en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (I).

Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de paladio utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre diacetato de paladio, paladio sobre carbono y dicloruro de paladio.

Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador de paladio utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es paladio sobre carbono.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el ligando utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre trifenilfosfina y tri(o-tolil)fosfina.

Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el ligando utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es tri(o- tolil)fosfina.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la base utilizada para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre trietilamina, acetato de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio.

Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la base utilizada para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es acetato de sodio.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el agente de transferencia de fase utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre bromuro de tetrabutilamonio y cloruro de tetrabutilamonio.

Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el agente de transferencia de fase utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es bromuro de tetrabutilamonio.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el

compuesto de fórmula (I) se selecciona entre N,N-dimetilacetamida y N,N- dimetilformamida.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el disolvente utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es N,N-dimetilacetamida.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo a una temperatura entre 100°C y 170°C.

13. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) obtenido se transforma a continuación en un compuesto de fórmula (X):

mediante una reacción de reducción, y éste se transforma en un compuesto de fórmula (VIII):

CN

(VIH)

mediante una reacción de bromación.

14. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos, caracterizado porque:

- el compuesto de fórmula (IX) se transforma en el compuesto de fórmula (I) según el procedimiento de la reivindicación 1,

- el compuesto de fórmula (I) se transforma a continuación en el compuesto de fórmula (VIII) según el procedimiento de la reivindicación 13,

- el compuesto de fórmula (VIII) se transforma a continuación en ivabradina, que se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en uno de sus hidratos.