Nuevo derivado de hidroxamato, método para producirlo y composición farmacéutica que lo contiene.

Derivados de hidroxamato representados por la siguiente fórmula I,

isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos:**Fórmula**

donde n es un número entero igual a 2, 3 o 4;

Ar es un grupo fenilo, piridino o pirimidino sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del grupo formado por alquilo C1-6, amino, nitro, tiometilo, hidroxilo, nitrilo, carboxilo, alquil-C1-4-oxi, arilalquil-C1-4-oxi, halógeno, trifluorometilo, -O-CF3, fenilo y fenoxi;

R1 es un grupo indol, indazol o benzimidazol sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del grupo formado por alquilo C1-6, formilo, amino, nitro, tiometilo, hidroxilo, alcoxi C1-6, nitrilo, carboxilo, halógeno, trifluorometilo, -O-CF3, -C(O)-R5, -S(O2)-R5 y**Fórmula**

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R2 es hidrógeno, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6, alquilo C1-8, -C(O)-R5, -C(O)NH-R5, -S(O2)-R5, -C(S)-R5 o -C(O2)-R5, donde R5 es**Fórmula**

un grupo naftilo, alquilo C1-8 o alquil-C1-4-oxi, Z1 y Z2 son independientemente entre sí alquilo C1-6, amino, -Oalquilo C1-4, -S(O2)alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, -O-CF3, fenilo, -O-fenilo, -C(O)-alquil-C1-4-arilo,**Fórmula**

V y W son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1-6,

cada s es independientemente un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y

cada m es independientemente un número entero igual a 0, 1, 2 o 3.

Nuevo derivado de hidroxamato, método para producirlo y composición farmacéutica que lo contiene Ámbito técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de hidroxamato y más concretamente a nuevos derivados de hidroxamato con actividad inhibidora de la histona deacetilasa, a isómeros del mismo, a sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a hidratos o solvatos del mismo, a su uso para preparar composiciones farmacéuticas que lo contengan, a un método para tratar enfermedades usando estas composiciones y a un método para preparar nuevos derivados de hidroxamato.

Estado técnico previo

La actividad de la histona deacetilasa (HDAC) está involucrada en una serie de estados patológicos, por ejemplo en el cáncer (Marks y otros, Nature Reviews, 1, 194-22, 21), en la fibrosis quística (Li. S. y otros, J. Biol. Chem.,

274, 783-7815, 1999), en la corea de Huntington (Steffan, J. S. y otros, Nature, 413, 739-743, 21) y en la anemia de células falciformes (Gabbianelli. M. y otros, Blood, 95, 3555-3561, 2).

Por consiguiente se han realizado intensos estudios sobre la regulación de la transcripción de las histona acetilasas (HATs) y de las histona deacetilasas (HDACs) implicadas en la estructura de la cromatina. Es sabido que las histona acetilasas son enzimas que catalizan la acetilación de los extremos N-terminales de la histona produciendo una estructura de cromatina inestable, mientras que las histona deacetilasas eliminan los grupos acetilo de las histonas para estabilizar la estructura de cromatina, interfiriendo en el acceso de factores de transcripción a genes diana y por tanto inhibiendo la actividad transcriptora. La acetilación de las histonas es regulada por histona deacetilasas que catalizan la eliminación de grupos acetilo de los restos de lisina de las histonas. Si los grupos acetilo están unidos a proteínas de histona se estimula la expresión de proteínas involucradas en la supresión del cáncer, pero al eliminar los grupos acetilo de las proteínas de histona se inhibe la expresión de proteínas involucradas en la supresión del cáncer. Por consiguiente la inhibición de la actividad de la histona deacetilasa (HDAC) detiene el ciclo celular, inhibe la formación de vasos sanguíneos, regula la inmunidad, produce la muerte celular, etc. Por lo tanto, inhibiendo la actividad enzimática de las histona deacetilasas se inhibe in vivo la acción de factores asociados a la supervivencia de las células cancerosas y se incrementa la actividad de factores asociados a la muerte de las células cancerosas, con lo cual se induce la muerte de las células cancerosas. Estudios recientes de enzimas modificadores de histona han revelado que las histona deacetilasas juegan un papel importante en la formación tumoral. La HDAC clonada de 11 miembros, expresada por humanos, se sobreexpresa en varias células tumorales y en este estado se inhibe la expresión de supresores tumorales tales como p53 y p21, pero aumentan los activadores tumorales tales como el factor-1 inducido por hipoxia y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEFG). En particular se observó una disminución de la acetilación de tubulina - que es mediada por histona deacetilasas - en pacientes con trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer.

Así, se ha admitido que la inhibición de la actividad de la histona deacetilasa es aplicable al tratamiento del cáncer y de otras enfermedades. De hecho la inhibición de la actividad de la histona deacetilasa por un inhibidor específico produce cambios en la acetilación de proteínas a nivel molecular y celular, en la expresión de un gen específico y en la morfología, proliferación y migración de las células.

Los inhibidores de histona deacetilasa encontrados hasta la fecha se pueden dividir en cuatro categorías según su estructura: 1) ácidos grasos de cadena corta (p.ej. ácido butírico y ácido valproico); 2) ácidos hidroxámicos (p.ej. tricostatina A, SAHA y oxamflatina); 3) péptidos cíclicos (p.ej. depsipéptidos y trapoxina); y 4) benzamidas (p.ej. MS-

275, MGCD 13 y CI-994) (International Journal of oncology [Revista internacional de oncología] 33, 637-646, 28). Estos inhibidores de histona deacetilasa (SAHA, piroxamida, escriptida, oxamflatina, NVP-LAQ-824, CHAPs y MS-275) inducen efectivamente la inhibición del crecimiento, la diferenciación y la apoptosis de varias células transformadas en modelos animales y en medios (Marks, P.A y otros, Curr Opin. oncol. 21, 13, 477-483), y los inhibidores de HDAC tales como SAHA, NVP-LAQ-824 y MS-275 se han evaluado en ensayos clínicos para el tratamiento de varias enfermedades cancerosas (Johnstone. R.W Nat. Rev. Drug Discov. 22, 1, 287-299). Los ejemplos típicos de inhibidores de HDAC actualmente conocidos incluyen compuestos de hidroxamato tales como SAHA (patente US 77176, Zolinza, vorinostat), PXD11 (patente WO 2/3879, Belinostat) y LBH589 (patente WO 2/22577, Panobinostat), compuestos de benzamida tales como MS275 (patente EP 847992) y MGCD13 (patente WO 4/69823) y otros compuestos, como los revelados en la patente W2833747. De estos compuestos el SAHA, un inhibidor típico de HDAC, fue aprobado en octubre de 26 por la FDA estadounidense y ha sido utilizado para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL). La gama de enfermedades a las se puede aplicar el SAHA está siendo ampliada, aunque se sabe que el efecto del SAHA es insuficiente (Cáncer Res 26, 66, 5781- 5789).

A pesar de que hasta la fecha se han presentado muchos inhibidores de HDAC, ha habido una necesidad continua de un inhibidor de HDAC más efectivo que supere las desventajas arriba descritas (Mol Cáncer Res, 5, 981, 27).

Los presentes inventores has llevado a cabo muchos estudios para desarrollar agentes destinados al tratamiento de las enfermedades arriba citadas y como resultado han preparado derivados totalmente diferentes de los compuestos conocidos, completando así la presente invención.

Revelación de la presente invención

Problema técnico

Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de hidroxamato, isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos e hidratos o solvatos de los mismos.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de las histona deacetilasas, que contengan nuevos derivados de hidroxamato, isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos e hidratos o solvatos de los mismos, así como métodos para prevenir o tratar las enfermedades mediante el uso de las composiciones.

Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de nuevos derivados de hidroxamato.

Solución técnica

Conforme a un aspecto de la presente invención, se proporcionan derivados de hidroxamato representados por la siguiente fórmula I, isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos:

[Fórmula I]

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donde n es un número entero igual a 2, 3 o 4;

Ar es un grupo fenilo, piridino o pirimidino sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del grupo formado por alquilo C1-6, amino, nitro, tiometilo, hidroxilo, nitrito, carboxilo, alquil-Ci.4-oxi, arilalquil-Ci-4-oxi, halógeno, trifluorometilo, -O-CF3, fenilo y fenoxi;

R1 es un grupo indol, indazol o benzimidazol sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del grupo formado por alquilo C1.6, formilo, amino, nitro, tiometilo, hidroxilo, alcoxi Ci_6, nitrito, carboxilo, halógeno, trifluorometilo, -O-CF3, -C()-Rs, -S(2)-Rs y

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R2 es hidrógeno, hidroxialquilo Ci.6, alquilo Ci.6, alquilo C1.8, -C()-Rs, -C()NH-R5, -S(2)-R5, -C(S)-Rs o -C(2)-R5, donde R5 es

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cada s es independientemente un número entero igual a , 1, 2, 3, 4 o 5, y

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Efectos ventajosos

Los derivados de hidroxamato según la presente invención tienen actividad inhibidora de la histona deacetilasa y matan las células activas proliferantes de los tumores malignos. Por consiguiente los derivados de hidroxamato de la presente invención se pueden emplear como agentes para el tratamiento de... [Seguir leyendo]

1. Derivados de hidroxamato representados por la siguiente fórmula I, isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos:

[Fórmula I]

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donde n es un número entero igual a 2, 3 o 4;

Ar es un grupo fenilo, piridino o pirimidino sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del grupo formado por alquilo Ci-e, amino, nitro, tiometilo, hidroxilo, nitrilo, carboxilo, alquil-C-M-oxi, arilalquil-C-M-oxi, halógeno, trifluorometilo, -O-CF3, fenilo y fenoxi;

R1 es un grupo indol, indazol o benzimidazol sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del 15 grupo formado por alquilo C1-6, formilo, amino, nitro, tiometilo, hidroxilo, alcoxi Ci-e, nitrilo, carboxilo, halógeno,

trifluorometilo, -O-CF3, -C()-Rs, -S(2)-R5 y

y

R2 es hidrógeno, hidroxialquilo Ci_6, alquilo Ci_6, alquilo C1-8, -C()-Rs, -C()NH-R5, -S(2)-R5, -C(S)-Rs o

-C(2)-R5, donde R5 es

un grupo naftilo, alquilo Ci_8 o alquil-C-M-oxi, Z1 y Z2 son independientemente entre si alquilo Ci_6, amino, -O- alquilo C1.4, -S(2)alquilo C1.4, -C(Ó)alquilo C1.4, --alquilo C1.4, halógeno, trifluorometilo, -O-CF3, fenilo, -O-fenilo, -C()-alquil-Ci-4-arilo,

V y W son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1.6,

cada s es independientemente un número entero igual a , 1, 2, 3, 4 o 5, y

cada m es independientemente un número entero igual a , 1, 2 o 3. 2

2. Los derivados de hidroxamato de la fórmula I, isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos según la reivindicación 1, en que R1 es un grupo indol o indazol sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del grupo formado por alquilo C1.6,

formilo, amino, nitro, tiometilo, hidroxilo, alcoxi Ci.6, nitrilo, carboxilo, halógeno, trifluorometilo, -O-CF3, -C()-R5, -S(2)-R5 y

3. Los derivados de hidroxamato de la fórmula I, isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos según la reivindicación 2, en que Ar es un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del grupo formado por alquilo C1-6, amlno, nitro, tiometilo, hidroxilo, nitrilo, carboxilo, alquil-C-M-oxi, arilalquil-Ci_4-oxi, halógeno, trifluorometilo, -O-CF3, fenilo y fenoxl.

4. Los derivados de hidroxamato de la fórmula I, isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos según la reivindicación 3, en que Ar es un grupo fenilo no sustituido, R-i es un grupo ¡ndol o indazol sustituido con hidrógeno o uno o más grupos alquilo Ci.6, y R2 es hidrógeno, -C()-R5 o -S(2)-R5, donde R5 es

un grupo naftilo, alquilo Ci_8 o alquil-Ci_4-oxi, Z1 y Z2 son Independientemente entre sí alquilo C1.6, amino, -O- alqullo C1-4, -S(2)alqullo C1.4, -C()alquilo C1.4, -S-alquilo C1.4, halógeno, trifluorometilo, -O-CF3, fenilo, -O- fenllo, -C()-alquil-Ci-4-arilo,

V y W son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C-ue,

cada s es independientemente un número entero igual a , 1, 2, 3, 4 o 5, y

cada m es independientemente un número entero igual a , 1, 2 o 3,

5. Los derivados de hidroxamato de la fórmula I, isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos según la reivindicación 4, en que n es 3, Ar es un grupo fenilo no sustituido, R1 es un grupo indol o Indazol sustituido con hidrógeno o uno o más grupos alquilo Ci_6, y R2 es hidrógeno, -C()-Rs o -S(2)-Rs, en los cuales R5 es

donde Z2 es hidrógeno o alquilo C1.6 y m es número entero igual a , 1, 2 o 3.

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4-(1 H-¡ndol-6-il)fen¡l(7-(h¡droxiamino)-7-oxoheptil)carbamato de 4-metoxifenilo;

4-(1 H-¡ndol-6-il)fen¡l(7-(h¡droxiamino)-7-oxoheptil)carbamato de etilo; 7-((1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3,3-dimetilureido)-N-hidroxiheptanamida;

4-(1 H-indol-6-il)fenil(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)carbamato de 2-metoxietilo; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1 H-indazol-6-il)fenil)nicotinamida; N-hidroxi-7-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenilamino)heptanamida; 7-((N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)propionamido)-N-hidrox¡heptanamida;

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida;

7-((1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-metilureido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)etilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida;

7-(((4-(1H-indol-6-il)fenil)(N,N-dimetilsulfamoíl)amino)-N-hidroxiheptanamida,

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)ciclohexancarboxamida;

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)ciclopropancarboxamida;

7-((N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-morfolinoacetamido)-N-hidroxiheptanamida;

(S)-N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirrolidin-2-carboxamida;

7-((1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-isopropilureido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-isobutilureido)-N-hidroxiheptanamida;

N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)metilsulfonamido)heptanamida;

7-(((4-(1H-indol-6-il)fenil)(propil)amino)-N-hidrox¡heptanamida;

7-((N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-(4-metilp¡perazin-1-il)acetamido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-butilureido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(4-metilpentil)ureido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(3-(dimetilamino)propil)ureido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)ureido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)pentanamido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)isobutiramido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)acetamido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3,3-dietilureido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-etilureido)-N-hidroxiheptanamida;

N-hidroxi-7-(N-(4-(2-metil-1H-indol-5-il)fenil)metilsulfonamido)heptanamida;

4-(1 H-indol-6-il)fenil(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptilcarbamato de isobutilo;

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)tiofen-2-carboxamida;

N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H-indazol-il)fenil)picolinamida;

7-((N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)metilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida;

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-hidroxiamino)7-oxoheptil)-1-metilpiperidin-4-carboxamida;

N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)picolinamida;

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)morfolin-4-carboxamida;

7-((N-(4-(1,2-dimetil-1H-indol-5-il)fenil)metilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida;

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida;

N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)etilsulfonamido)heptanamida;

N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)nicotinamida;

N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)piperazin-1-carboxamida;

N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida;

7-((N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)etilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida;

N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)morfolin-4-carboxamida;

N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-hidroxiamino)-7-oxoheptil)morfolin-4-carboxamida;

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-2,6-dimetilmorfolin-4-carboxamida;

N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-2,6-dimetil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)morfolin-4-carboxamida;

N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-2,6-dimetilmorfolin-4-carboxamida;

N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil)metilsulfonamido)heptanamida;

N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indol-6-il)fenil)metilsulfonamido)heptanamida;

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-isopropilpiperazin-1-carboxamida;

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)picolidin-1-carboxamida;

N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)isonicotinamida;

7-((N-(6-(1H-indol-6-il)piridin-3-il)metilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida;

N-hidroxi-7-(N-(6-(1-metil-1H-indazol-6-il)piridin-3-il)metilsulfonamido)heptanamida;

7-((N-(6-(1H-indol-5-il)piridin-3-il)metilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida;

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-acetil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)piperazin-1-carboxamida;

N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-1,4-diazepan-1-carboxamida;

N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indol-6-il)fenil)piperazin-1-carboxamida;

7-((N-(4-(1H-indol-2-il)fenil)metilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida;

2-(4-(N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)metilsulfonamido)fenil)-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(2-metil-1H-indol-5-il)fenil)piperazin-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-bencil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)piperazin-1-carboxamida;

4- et¡l-N-(7-(h¡drox¡am¡no)-7-oxohept¡l)-N-(4-(1-met¡l-1H-¡ndazol-6-¡l)fen¡l)p¡peraz¡n-1-carboxamida; 7-((N-(4-(5-bromo-1H-¡ndol-2-¡l)fen¡l)met¡lsulfonamido)-N-h¡drox¡heptanam¡da;

5- bromo-2-(4-(N-(7-(h¡drox¡am¡no)-7-oxohept¡l)met¡lsulfonam¡do)fenil)-1H-¡ndazol-1-carbox¡lato de tere-butilo; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)piperazin-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-4-etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)piperazin-1-carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-oxoheptil)4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil)piperin-1-carboxamida; N-hidroxi-7-(4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)piperazin-1-sulfonamida)heptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-(2-metoxifenil)piperazin-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-(3-metoxifenil)piperazin-1-carboxamida; N-(4-(3H-benzo[d]imidazol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carboxamida; 7-((3-(2-(dimetilamino)etil)-1-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)ureido)-N-hidroxiheptanamida; N-hidroxi-7-(1-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)-3-(2-(1-metilpirolidin-2-il)etil)ureido)heptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-butil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)piperazin-1-carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-meti]-N-(4-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperazin-1-carboxamida; 4-etil-N-(7-hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperazin-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-(2-(dimetilamino)etil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)piperazin-1-carboxamida; 7-((3-((1-etilpirrolidin-2-il)metil)-1-(4-(1-metil-1 H-indazol-6-il)fenil)ureido)-N-hidroxiheptanamida; 7-((N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-metilpiperazin-1-sulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; 7-((N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-4-metilpiperazin-1-sulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida; 7-((N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-metilpiperazin-1-carbotioamido)-N-hidroxiheptanamida;

7-((N-(4-(1 H indol-5-il)fenil)-4-metilpiperazin-1-carbotioamido)-N-hidroxiheptanamida; o N-hidroxi-7-(4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperazin-1-carbotioamido)heptanamida.

7. Los derivados de hidroxamato , isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos según la reivindicación 6, seleccionados del grupo formado por los siguientes compuestos:

N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)piperazin-1-carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(2-metil-1H-indol-5-il)fenil)piperazin-1-carboxamida; 4-etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)piperazin-1-carboxamida; y N-hidroxi-7-(4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)piperazin-1-sulfonamido)heptanamida.

8. Utilización de los derivados de hidroxamato de la fórmula I, de los isómeros de los mismos, de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de los hidratos de los mismos o de los solvatos de los mismos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar composiciones farmacéuticas destinadas a la prevención o al tratamiento de una enfermedad relacionada con la actividad de las histona deacetilasas.

9. Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de hidroxamato de la fórmula I, isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.

1. Las composiciones farmacéuticas según la reivindicación 9, utilizadas para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con la actividad de las histona deacetilasas.

11. Las composiciones farmacéuticas según la reivindicación 1, en que la enfermedad relacionada con la actividad de las histona deacetilasas es un tumor maligno, una infección viral o bacteriana, una reestenosis vascular, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune o psoriasis.

12. Derivados de hidroxamato de la fórmula I, isómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como medicamentos.

13. Método para preparar derivados de hidroxamato que comprende las siguientes etapas:

dejar que un compuesto de la siguiente fórmula II reaccione con bromoanilina en presencia de una sal inorgánica para obtener un compuesto de la siguiente fórmula III;

dejar que el compuesto de la fórmula III reaccione con cloroformiato de 4-nitrofenilo para obtener un compuesto de la siguiente fórmula VI;

someter el compuesto de la fórmula VI a la reacción de Suzuki con ácido borónico en presencia de paladio para obtener un compuesto de la siguiente fórmula Vil;

dejar que el compuesto de la fórmula Vil reaccione con una amina en presencia de una sal inorgánica para obtener un compuesto de la siguiente fórmula VIII, y

tratar el compuesto de la fórmula VIII con una sal de hidróxido para obtener asi los derivados de hidroxamato de la siguiente fórmula I-2:

[Fórmula I-2]

O

OH

Br VVn

[Fórmula III]

H v ' n

[Fórmula VI]

O

Br'A,N^f^A>'

^

NO,

[Fórmula Vil]

R,'AtN'~^^Jl''

^

no2

[Fórmula VIII]

O

donde n es 3, Ar es fenilo, Ri es 1 H-indol-5-ilo, 1 -metil-1 H-indazol-6-ilo, 1 -metil-1 H-indazol-5-ilo, 3FI-benzo[d]- imidazol-5-Mo o 1 H-indol-6-ilo y Rs es 1-metilpiperazina, mofolina, 2,6-dimetilmofolina, 1 -etilpiperazina, N,N- d¡met¡letan-1,2-d¡am¡na, 2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etanamina, (1 -etilpirrolidin-2-il)metanamina, 4-metox¡ bencen- amina, 3-metox¡ bencenamina, 2-metox¡ bencenamina, 3,5-dimetoxi bencenamina, tiofen-2-amina, dimetilamina, piridin-3-amina, metilamina, ¡sopropilamina, ¡sobutilamina, butilamina, 4-met¡lpent¡lam¡na, N,N-d¡metilpropan-1,3- diamina, ciclohexilmetilamina, dietilamina, etilamina, 1-isopropilpiperazina, pirrolidina, 1-(p¡perazin-1-il)etanona, 1-metilhomopiperazina, 1-bencilpiperazina, 1-(2-metoxifenil)piperaz¡na, 1-(3-metox¡fen¡l)p¡perazina, 2-(piperaz¡n- 1-il)etanol, 1-butilpiperazina, N,N-d¡met¡l-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)etanam¡na o 4-metilpiperidina.