Nuevas ditiolopirrolonas y sus aplicaciones terapéuticas.

Un compuesto de la fórmula I siguiente:**Fórmula**

en la que

(a) A es azufre (S),

B es oxígeno (O) y n≥1 o 2;

R1 y R2 se seleccionan de forma independiente de grupos de hidrógeno, alquilo (C1-C18), aralquilo (C7-C18), cicloalquilo (C3-C18), arilo (C6-C18) y heterocíclico (C3-C18), y R3 se selecciona de forma independiente de los grupos de hidrógeno, aralquilo (C7-C18), cicloalquilo (C3-C18) y heterocíclico (C3-C18).

(b) A es carbono (S), B es oxígeno (O) o azufre (S) y n≥1,

R1 y R2 se seleccionan de forma independiente de grupos de hidrógeno, alquilo (C1-C18), aralquilo (C7-C18), cicloalquilo (C3-C18), arilo (C6-C18) y heterocíclico (C3-C18);

R3 se selecciona de los grupos de -NR4R5, -OR6 y -NHSO2R6;

R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de grupos de hidrógeno, alquilo (C1-C18), aralquilo (C7-C18), cicloalquilo (C3-C18), arilo (C6-C18), heterocíclico (C3-C18);

R6 se seleccionan de grupos de aralquilo (C7-C18), cicloalquilo (C3-C18), arilo (C6-C18) y heterocíclico (C3- C18).

Nuevas ditiolopirrolonas y sus aplicaciones terapéuticas Descripción de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos de ditiolopirrolona y sus sales, que estimulan la producción de glóbulos blancos y son útiles como prevención y tratamientos para infecciones microbianas, tales como infección por VIH y trastornos de la sangre, tales como neutropenia y otras enfermedades relacionadas. La presente invención también proporciona composiciones terapéuticas que comprenden tipos particularmente útiles de ditiolopirrolonas, las sales de las mismas y procedimientos y uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades.

Antecedentes de la invención El sistema de formación de sangre humana (hematopoyético) está comprendido de diversos glóbulos blancos (incluyendo neutrófilos, macrófagos, basófilos, mastocitos, eosinófilos, linfocitos T y B) , glóbulos rijos (eritrocitos) y células formadoras de coágulos (megacariocitos, plaquetas) .

Se entiende que determinados factores de crecimiento hematopoyéticos, tales como sustancias químicas y proteínas de origen natural en el interior de los animales son responsables de la diferenciación de un número pequeño de “células madre” en diversos progenitores de células sanguíneas para la tremenda proliferación de dichas células y para la diferenciación última de las células sanguíneas maduras a partir de dichas líneas. El sistema regenerativo hematopoyético funciona bien en condiciones normales. No obstante, en condiciones de tensión por quimioterapia, radiación o trastornos mielodisplásicos naturales se produce un periodo resultante durante el cual los pacientes están leucopénicos, anémicos o trombocitopénicos. La neutropenia es un nivel anormalmente bajo de neutrófilos en sangre. Los neutrófilos son glóbulos blancos (WBC) producidos en la médula ósea y comprenden aproximadamente el 60% de la sangre. Estas células tienen una importancia crítica para una respuesta inmunitaria y migran desde la sangre a los tejidos durante una infección. Ingieren y destruyen partículas y gérmenes. Los gérmenes son microorganismos tales como bacterias, protozoos, virus y hongos que producen enfermedades. La neutropenia es un trastorno especialmente grave para los pacientes de cáncer que pueden tener reducidas las funciones inmunitarias porque el trastorno hace que el cuerpo esté vulnerable a infecciones víricas, bacterianas y fúngicas. Los glóbulos blancos son especialmente sensibles a la quimioterapia. El número de células muertas durante la radioterapia y la quimioterapia depende de la dosis y la frecuencia del tratamiento.

La neutropenia es un trastorno sanguíneo en el que el número de neutrófilos en sangre es anormalmente bajo según la evaluación realizada mediante un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) . Una deficiencia de neutrófilos corresponde a un incremento del riesgo de infección microbiana. La sangre de adultos humanos sanos contiene de aproximadamente 2.500 a 6.000 neutrófilos por mm3. En niños menores de seis años de edad, el recuento puede ser menor. Varias fuentes han establecido el umbral para el diagnóstico de neutropenia a diferentes niveles medidos de neutrófilos, que varían desde un RAN de aproximadamente 2.000 neutrófilos por mm3 a aproximadamente 1.5000 por mm 3. Véase The Merck Manual 18th Ed. 2006, Section 11, la totalidad de cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia. La neutropenia grave se diagnostica cuando el RAN desciende por debajo de 500 neutrófilos por mm3. Los síntomas del riesgo incrementado de infección dependen de la gravedad de la neutropenia y de la duración del trastorno.

La neutropenia tratable con compuestos y procedimientos de la presente invención puede ser un trastorno crónico. La neutropenia como trastorno crónico se puede clasificar además como neutropenia congénita, cíclica e idiopática. La neutropenia congénita crónica es heredada por un número pequeño de individuos. La forma más grave de neutropenia congénita es el síndrome de Kostmann y hay otras variaciones más leves. Los síntomas incluyen infecciones frecuentes y fiebre,

La neutropenia cíclica es el resultado de un defecto regulador a nivel de las células madre hematopoyéticas que produce oscilaciones en la producción de neutrófilos, así como otros tipos de células sanguíneas. Los individuos con este trastorno tendrán recuentos de neutrófilos de aproximadamente 100 neutrófilos por mm3 durante de tres a seis días de cada ciclo. El recuento de neutrófilos varía desde niveles moderados de neutropenia hasta la mayor parte del ciclo.

La neutropenia idiopática crónica hace referencia a la neutropenia crónica que no entra claramente en ninguna de las clasificaciones anteriores. Los individuos que sufren neutropenia idiopática crónica normalmente adquieren el trastorno después de haber presentado recuentos de neutrófilos normales anteriormente. Se ha estimado que la neutropenia se puede producir como un trastorno congénito o idiopático con una frecuencia estimada de uno por

200.000 en la población.

La neutropenia también se puede producir secundaria a otra afección, tal como cáncer o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . La neutropenia también se puede producir secundaria a un acontecimiento tal como una terapia farmacológica. Por tanto, la neutropenia puede ser el resultado de trastornos fisiológicos que afecten directamente al sistema inmunológico. Por ejemplo, cuando la leucemia, el mieloma, el linfoma o un tumor

sólido metastático tal como, por ejemplo, cáncer de mama o de próstata, infiltran y sustituyen a la médula ósea puede tener lugar una disminución de la producción de neutrófilos. A menudo la neutropenia transitoria se asocia con infecciones virales. A menudo la neutropenia crónica se asocia con inmunodeficiencia resultante de una infección viral, por ejemplo SIDA causado por infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . La neutropenia autoinmunitaria se puede asociar con los anticuerpos antineutrófilos circulantes.

Una causa mucho más frecuente es la neutropenia como efecto secundario de la terapia farmacológica, en particular quimioterapia por cáncer, radioterapia por cáncer y transplante de médula ósea asociado con la terapia para el cáncer. Por tanto, la neutropenia secundaria a terapia farmacológica se puede subdividir en dos grupos. El primero abarca la neutropenia mediada por el sistema inmunológica que puede producirse por fármacos que actúan como haptenos para estimular la formación de anticuerpos. Las reacciones de hipersensibilidad aguda como las causadas por difenilhidantoína y fenobarbital pueden duras unos días. No obstante, las reacciones de hipersensibilidad crónica pueden durar meses o años. Véase The Merck Manual, 18th Ed.

La segunda área de neutropenia inducida por fármacos implica la neutropenia grave que se produce de forma predecible después de dosis grandes de fármacos citoreductores para el cáncer y que también acompaña a la radioterapia ionizante. Estas terapias citotóxicas inducen neutropenia por la naturaleza proliferativa de las células precursoras de neutrófilos y la tasa de recambio rápido normal de los neutrófilos circulantes. Véase The Merck Manual, 18th Ed. El riesgo de neutropenia secundaria a la quimioterapia del cáncer o a la radioterapia depende del tipo y el estadio del cáncer y del tipo, la dosis y la pauta del tratamiento del cáncer. Cada año, más de 1, 5 millones de pacientes de cáncer en EE.UU. han recibido quimioterapia. Aproximadamente la mitad de los pacientes de quimioterapia desarrolla neutropenia. En la actualidad, menos del 10% de los pacientes de quimioterapia reciben tratamiento profiláctico para prevenir la neutropenia.

La terapia que actualmente existe para los trastornos hematopoyéticos incluye el uso de factores hematopoyéticos proteináceos tales como EPO, G-CSF, GM-CSF, CSF-1, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IGF-I o LIF (factor inhibidor leucémico) y otras sustancias químicas. La terapia para elevar los niveles de neutrófilos cosiste principalmente en filgrastim (Nupogen®) y más recientemente en pegfilgrastim (Neulasta™) , un derivado de acción más prolongada de filgrastim. Filgrastim es una versión recombinante de una proteína humana, el G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) , que estimula de forma selectiva la producción de glóbulos blancos. Actualmente, el G-CSF es el fármaco de elección para la neutropenia. Dado que los dos fármacos son proteínas recombinantes no son activos por vía oral y deben administrarse mediante inyección. Además, los fármacos basados en proteínas a menudo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I siguiente:

Fórmula I

en la que (a) A es azufre (S) , B es oxígeno (O) y n=1 o 2; R1 y R2 se seleccionan de forma independiente de grupos de hidrógeno, alquilo (C1-C18) , aralquilo (C7-C18) , cicloalquilo (C3-C18) , arilo (C6-C18) y heterocíclico (C3-C18) , y R3 se selecciona de forma independiente de los grupos de hidrógeno, aralquilo (C7-C18) , cicloalquilo (C3-C18) y heterocíclico (C3-C18) .

(b) A es carbono (S) , B es oxígeno (O) o azufre (S) y n=1, R1 y R2 se seleccionan de forma independiente de grupos de hidrógeno, alquilo (C1-C18) , aralquilo (C7-C18) , cicloalquilo (C3-C18) , arilo (C6-C18) y heterocíclico (C3-C18) ; R3 se selecciona de los grupos de -NR4R5, -OR6 y -NHSO2R6; R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de grupos de hidrógeno, alquilo (C1-C18) , aralquilo (C7-C18) ,

cicloalquilo (C3-C18) , arilo (C6-C18) , heterocíclico (C3-C18) ; R6 se seleccionan de grupos de aralquilo (C7-C18) , cicloalquilo (C3-C18) , arilo (C6-C18) y heterocíclico (C3-C18) ,

2. El compuesto de la reivindicación 1, A es azufre (S) , B es oxígeno (O) y n= 1 o 2; R1 y R2 se seleccionan de forma independiente de grupos de hidrógeno, alquilo (C1-C18) , aralquilo (C7-C18) , cicloalquilo (C3-C18) , arilo (C6-C18) y

heterocíclico (C3-C18) , y R3 se selecciona de forma independiente de los grupos de hidrógeno, aralquilo (C7-C18) , cicloalquilo (C3-C18) y heterocíclico (C3-C18) .

3. El compuesto de la reivindicación 1, A es carbono (C) , B es oxígeno (O) o azufre (S) y n=1; R1 y R2 se seleccionan de forma independiente de grupos de hidrógeno, alquilo (C1-C18) , aralquilo (C7-C18) , cicloalquilo (C3-C18) , arilo (C6-C18) y heterocíclico (C3-C18) ;

R3 se selecciona de los grupos de -NR4R5, -OR6 y -NHSO2R6; R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de grupos de hidrógeno, alquilo (C1-C18) , aralquilo (C7-C18) , cicloalquilo (C3-C18) , arilo (C6-C18) , heterocíclico (C3-C18) ; R6 se seleccionan de grupos de aralquilo (C7-C18) , cicloalquilo (C3-C18) , arilo (C6-C18) y heterocíclico (C3-C18) ,

4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

a) 1- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2, 4-dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-urea, b) 1- (Tolueno-4-sulfonil) -3-[4- (2, 4-dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-urea, c) 1- (2, 4-Difluoro-fenil) -3-[4- (2, 4-dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-urea, d) Éster fenílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, f) Éster bencílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico,

m) Éster 4-metoxifenílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, q) Éster ciclopentanílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, s) Éster 2-cloro-fenílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, t) Éster 4-cloro-fenílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, u) Éster de p-tolilo de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico,

w) Éster fenetílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, y) Éster de piridin-3-ilo de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, aa) 1-[4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-3-bencil-urea, bb) 1-Butil-3-[4- (2, 4-dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-urea, cc) 1-[4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-3-fenil-urea,

ee) 1- (3, 5-Difluoro-fenil) -3-[4- (2, 4-dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-tiourea, y ff) N-[4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-metanosulfonamida.

5. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

e) Éster isobutílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, g) Éster etílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, h) Éster metílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, i) Ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, k) j) Éster isopropílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, éster de alilo de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, l) Éster propílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, n) Éster de pentilo de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, o) Éster piranilmetílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, p) Éster butílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, r) Éster de heptilo de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, v) Éster furan-1-ilmetílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-carbámico, x) Éster tiofen-2-ilmetílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]carbámico, z) 3-[4- (2, 4-Dimetoxi-fenilr5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-1, 1-bis- (2-hidroxi-etil) -urea, y dd) Éster S-etílico de ácido [4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]pirrol-6-il]-tiocarbámico.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 - 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 5 en la fabricación de un medicamento.

8. El uso de la reivindicación 7 en la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles de glóbulos blancos útiles en la prevención o tratamiento de una infección o trastorno de la sangre vírico, bacteriano y/o fúngico.

9. El uso de la reivindicación 8 para aumentar la producción de neutrófilos útil en la prevención o tratamiento de la neutropenia.

10. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento, en el que el compuesto se selecciona del grupo definido en las reivindicaciones 4 y 5.

11. Uso de un compuesto de la fórmula I siguiente en la fabricación de un medicamento para aumentar la producción de neutrófilos.

Fórmula I

en el que A es carbono (C) , B es oxígeno (O) y n=1 R1, R2 y R3 se seleccionan de forma independiente de grupos de hidrógeno, alquilo (C1-C18) , aralquilo (C7-C18) , cicloalquilo (C3-C18) , arilo (C6-C18) y heterocíclico (C3-C18) .

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 en la fabricación de un medicamento para aumentar la producción de neutrófilos útil en la prevención o tratamiento de la neutropenia.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

a) N-[4- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]-pirrol-6-il]-3, 5-bis-trifluorometil- benzamida, b) N-[4- (4-isopropil-fenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2]ditiolo[4, 3-b]-pirrol-6-il]-3, 5-bis-trifluorometil- benzamida.