Nuevas composiciones para tratar la CMT y trastornos relacionados.

Una composición que comprende baclofeno, D-sorbitol y naltrexona,

sus sales, enantiómeros o racematos, para la administración simultánea, separada o secuencial a un sujeto mamífero.

Nuevas composiciones para tratar la CMT y trastornos relacionados

La presente Invención se refiere a composiciones y a su uso para el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marle- Tooth y trastornos relacionados.

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ("CMT") es una polineuropatía periférica genética huérfana. Afectando a aproximadamente a 1 de cada 2.5 individuos, esta enfermedad es el trastorno hereditario más común del sistema nervioso periférico. Su aparición se produce normalmente durante la primera o segunda década de vida, aunque puede detectarse en la infancia. La evolución de la enfermedad es crónica con degeneración neuromuscular gradual. La enfermedad es invalidante con casos de dolor neurológico acompañante y discapacidad muscular extrema. La CMT es una de las patologías genéticas mejor estudiadas, con aproximadamente 3. casos en Francia. Aunque la mayoría de los pacientes con CMT alojan una duplicación de un fragmento del cromosoma 17 que contiene un gen de mielina: PMP22 (forma CMT1A), dos docenas de genes han sido implicados en diferentes formas de la CMT. Por consiguiente, aunque es de origen monogénico, esta patología manifiesta heterogeneidad clínica debido a posibles genes moduladores. Los genes mutados en pacientes con CMT se agrupan alrededor de vías moleculares estrechamente conectadas que afectan la diferenciación de las células de Schwann o neuronas o cambian la interacción de estas células en nervios periféricos.

La explotación de datos públicamente disponibles que describen mecanismos moleculares y manifestaciones patológicas de la enfermedad de CMT1A permitió a los inventores priorizar unos cuantos módulos celulares funcionales - la regulación de la transcripción del gen PMP22, el plegamiento/degradación de la proteína PMP22, la proliferación y apoptosis de células de Schwann, la muerte de neuronas, la deposición y remodelación de la matriz extracelular, la respuesta inmunitaria - como potenciales dianas legítimas de las intervenciones terapéuticas relevantes para la CMT. El impacto combinado de estos módulos funcionales desregulados sobre la aparición y la progresión de manifestaciones patológicas de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth justifica una potencial eficacia del tratamiento combinatorio para la CMT.

La solicitud de patente internacional W29/68659 describe un método de identificación de candidatos a fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth construyendo un modelo dinámico de la patología y eligiendo como diana vías celulares funcionales que son relevantes en la regulación de la enfermedad de

CMT.

La solicitud de patente internacional W29/68668 describe composiciones para el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth que comprenden al menos dos compuestos seleccionados del grupo de múltiples

candidatos a fármacos.

Sumario de invención

El fin de la presente invención es proporcionar nuevas combinaciones terapéuticas para tratar CMT y trastornos relacionados. Por tanto, la invención se refiere a nuevas composiciones y sus usos para tratar CMT y trastornos relacionados, en particular neuropatía tóxica y esclerosis lateral amiotrófica, usando combinaciones de fármacos particulares.

El objeto de la presente invención se refiere más a una composición como se define en las reivindicaciones. Más particularmente, la invención se refiere a una composición que comprende baclofeno, D-sorbitol y naltrexona, para la administración simultánea, separada o secuencial a un sujeto mamífero.

Esta invención describe también una composición que comprende baclofeno, sorbitol y un compuesto seleccionado de pilocarpina, metimazol, mifepristona, naltrexona, rapamicina, flurbiprofeno y ketoprofeno, sus sales o profármacos, para la administración simultánea, separada o secuencial a un sujeto mamífero.

La invención describe también una composición que comprende: (a) rapamicina, (b) mifepristona o naltrexona y (c) un modulador de PMP22 para administración simultánea, separada o secuencial a un sujeto mamífero.

Por ejemplo, el modulador de PMP22 se selecciona de acetazolamida, albuterol, amilorida, aminoglutetimida, amiodarona, aztreonam, baclofeno, balsalazida, betaína, betanecol, bicalutamida, bromocriptina, bumetanida, buspirona, carbacol, carbamazepina, carbimazol, cevimelina, ciprofloxacina, clonidina, curcumina, ciclosporina A, diazepam, diclofenaco, dinoprostona, disulfiram, D-sorbitol, dutasterida, estradiol, exemestano, felbamato, fenofibrato, finasterida, flumazenilo, flunitrazepam, flurbiprofeno, furosemida, gabapentina, galantamina, haloperidol, ibuprofeno, isoproterenol, ketoconazol, ketoprofeno, L-carnitina, liotironina (T3), litio, losartán, loxapina, meloxicam, metaproterenol, metaraminol, metformina, metacolina, metimazol, metilergonovina, metoprolol, metirapona, miconazol, mifepristona, nadolol, naloxona, naltrexona, norfloxacina, pentazocina, fenoxibenzamina, fenilbutirato, pilocarpina, pioglitazona, prazosina, propiltiouracilo, raloxifeno, rapamicina, rifampina, simvastatina, espironolactona, tacrolimus, tamoxifeno, trehalosa, trilostano, ácido valproico, sus sales o profármacos.

Esta invención describe también una composición que comprende rapamicina y mifepristona para administración

simultánea, separada o secuencial a un sujeto mamífero.

Otro objeto de la presente invención es una composición como se ha descrito anteriormente que comprende además uno o varios excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables (es decir, una composición farmacéutica).

Otro objeto de la presente invención se refiere a una composición como se ha descrito anteriormente para tratar la CMT o un trastorno relacionado.

Otro objeto de la presente invención se refiere al uso de una combinación de compuestos como se ha descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la CMT o un trastorno relacionado.

La invención describe también un método para tratar la CMT o un trastorno relacionado, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una composición como se ha definido anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es un método de preparación de una composición farmacéutica, comprendiendo el método mezclar los compuestos anteriores con un excipiente o vehículo apropiado.

Esta invención describe también un método para tratar CMT1A en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto o combinación de compuestos como se ha descrito anteriormente.

Esta invención describe también un método para tratar neuropatía tóxica en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto o combinación de compuestos como se ha descrito anteriormente.

Esta invención describe también un método para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto o combinación de compuestos como se ha descrito anteriormente.

Cualquiera de los diversos usos o métodos de tratamiento descritos en la presente memoria puede incluir también una etapa opcional de diagnostico de un paciente que tiene CMT o un trastorno relacionado, particularmente CMT1A, o de identificación de un individuo en riesgo de desarrollar CMT o un trastorno relacionado, particularmente

CMT1A.

A este respecto, la invención describe también un método para tratar CMT, particularmente CMT1A, comprendiendo el método: (1) determinar si un sujeto tiene CMT, particularmente CMT1A, y (2) tratar el sujeto que tiene CMT, particularmente CMT1A, con una cantidad eficaz de una combinación de compuestos como se ha descrito anteriormente. La determinación de si un sujeto tiene CMT, particularmente CMT1A, puede hacerse por diversas pruebas conocidas per se en la técnica, tales como ensayos de DNA.

La invención se puede usar para tratar CMT o un trastorno relacionado en cualquier sujeto mamífero, particularmente sujetos humanos, más preferiblemente CMT1A.

Leyenda de las figuras de los dibujos

Figura 1. Efecto sinérgico de la combinación de fármacos, dosis 1: efecto de A) Mezcla 7 (dosis 1, día 1), B) D- sorbitol (SRB, 5 pM, día 1), C) (R/S)-baclofeno (BCL, 5 pM, día 1) y D) naltrexona (NTX, 5 pM, día 1) sobre la expresión de MBP. *: p<,5: significativamente diferente del control (=ácido ascórbico) (ensayo ANOVA de una vía seguido de ensayo de Fishera posteriori); ns: estadísticamente no diferente.

Figura 2. Efecto sinérgico de la combinación de fármacos, dosis 6: A) Mezcla 7... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende baclofeno, D-sorbitol y naltrexona, sus sales, enantiómeros o racematos, para la administración simultánea, separada o secuencial a un sujeto mamífero.

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un excipiente o vehículo farmacéuticamente

adecuado.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dichos compuestos se formulan con una biomolécula, lípidos formadores de micelas o liposomas o emulsiones de aceite en agua o nanopartículas o micropartículas pegiladas o sólidas para la administración oral o parenteral o intratecal.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es una formulación líquida adecuada

para la administración oral.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ("CMT"), una neuropatía tóxica o esclerosis lateral amiotrófica ("ELA") en un sujeto mamífero.

6. La composición de la reivindicación 5, para uso en el tratamiento de CMT1A en un sujeto mamífero.

7. La composición para uso de la reivindicación 5 o 6, en donde el sujeto mamífero es un sujeto humano.

8. Baclofeno, D-sorbitol y naltrexona, sus sales, enantiómeros o racematos, para la administración simultánea, separada o secuencial para uso en el tratamiento de una enfermedad de CMT, una neuropatía tóxica o ELA, a un sujeto mamífero.