Nueva sal de compuesto de isoquinolina y cristal de la misma.

Monofosfato de (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona.

Nueva sal de compuesto de isoquinolina y cristal de la misma Campo de la técnica La presente invención se refiere a monofosfato de (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1

ona y un cristal del mismo, y un uso farmacéutico del mismo. Antecedentes de la técnica La (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona y el hidrocloruro dihidratado de la misma es un compuesto descrito en el Ejemplo 36 del documento WO 2004/031171 (Documento de patente 1) . Este compuesto posee una potente acción inhibidora de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (poli (ADP-ribosa) polimerasa; en lo sucesivo, se abreviará como "PARP") , y es útil para el tratamiento o la profilaxis del infarto cerebral.

Si bien una forma libre y el hidrocloruro dihidratado del compuesto mencionado anteriormente se describen en el Ejemplo 36 del documento de patente 1, otras formas de sal no se describen específicamente. Documento de patente 1: WO 2004/031171 Descripción de la invención Problemas que se resolverán mediante la invención El problema de la presente invención es proporcionar una nueva forma de sal de la (R) -3-[2 (2-hidroximetilpirrolidin1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona.

Medios para resolver los problemas En vista del problema mencionado anteriormente, los autores de la presente invención han realizado profundos estudios y han encontrado que, de entre los compuestos de la presente invención, el monofosfato de la (R) -3-[2- (2hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (en lo sucesivo, a veces se indicará simplemente monofosfato) es particularmente superior en estabilidad química y tiene una alta solubilidad en comparación con su forma libre, así como también muestra una baja higroscopicidad y tiene una alta solubilidad en comparación con el hidrocloruro dihidratado de la (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona que dio como resultado la realización de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención se refiere a monofosfato de la (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5

metil-2H-isoquinolin-1-ona, a un cristal anhidro del mismo, y a un medicamento y una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos. Además, la invención se refiere a dichos compuestos para uso en la inhibición de una poli (ADP-ribosa) polimerasa, para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad causada por la hiperactividad de una poli (ADPribosa) polimerasa, para uso en la profilaxis y/o el tratamiento del infarto cerebral, y para uso en mejorar los síntomas neurológicos asociados con el infarto cerebral.

Las realizaciones preferidas son evidentes de las reivindicaciones dependientes. Efecto de la invención Es posible proporcionar una nueva forma de sal de (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1

ona. Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de monohidrocloruro dihidratado (forma cristalina I) . La Fig. 2 muestra una curva de TG/ATD de monohidrocloruro dihidratado (forma cristalina I) . La Fig. 3 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de monofosfato anhidro. La Fig. 4 muestra una curva de TG/ATD de monofosfato anhidro. La Fig. 5 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de hemifosfato monohidratado. La Fig. 6 muestra una curva de TG/ATD de hemifosfato monohidratado. La Fig. 7 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de solvato con 0, 5 de etanol de difosfato monohidratado.

La Fig. 8 muestra una curva de TG/ATD de solvato con 0, 5 de etanol de difosfato monohidratado. La Fig. 9 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de monohidrocloruro anhidro (forma cristalina II) . La Fig. 10 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de monohidrocloruro anhidro (forma cristalina III) . La Fig. 11 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de monohidrocloruro anhidro (forma cristalina IV) . La Fig. 12 muestra una curva de TG/ATD de monohidrocloruro anhidro (forma cristalina IV) . La Fig. 13 muestra una curva isoterma de adsorción de monofosfato. La Fig. 14 muestra una curva isoterma de adsorción de monohidrocloruro dihidratado. La Fig. 15 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de monohidrobromuro anhidro (forma cristalina I) . La Fig. 16 muestra una curva de TG/ATD de monohidrobromuro anhidro (forma cristalina I) . La Fig. 17 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de monohidrobromuro anhidro (forma cristalina II) . La Fig. 18 muestra una curva de TG/ATD de monohidrobromuro anhidro (forma cristalina II) . La Fig. 19 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de monohidrobromuro dihidratado. La Fig. 20 muestra una curva de TG/ATD de monohidrobromuro dihidratado. La Fig. 21 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de monomesilato anhidro. La Fig. 22 muestra una curva de TG/ATD de monomesilato anhidro. La Fig. 23 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de hemisulfato anhidro. La Fig. 24 muestra una curva de TG/ATD de hemisulfato anhidro. La Fig. 25 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de hemisulfato sesquihidratado. La Fig. 26 muestra una curva de TG/ATD de hemisulfato sesquihidratado. La Fig. 27 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de monosulfato anhidro. La Fig. 28 muestra una curva de TG/ATD de monosulfato anhidro. La Fig. 29 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de monosulfato monohidratado. La Fig. 30 muestra una curva de TG/ATD de monosulfato monohidratado. La Fig. 31 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de mono-D-tartrato monohidratado. La Fig. 32 muestra una curva de TG/ATD de mono-D-tartrato monohidratado. La Fig. 33 muestra un modelo de difracción de rayos X del polvo de mono-L-tartrato monohidratado. La Fig. 34 muestra una curva de TG/ATD de mono-L-tartrato monohidratado. Mejor modo de llevar a cabo la invención La presente invención proporciona una nueva forma de sal de (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H

isoquinolin-1-ona representada por el siguiente compuesto (I) :

** (Ver fórmula) **

El compuesto (I) incluye tautómeros tales como el siguiente compuesto (II) . En la presente memoria descriptiva, los nombres de los compuestos se indican por la forma de cetona (compuesto (I) ) , que se considera que es 5

generalmente estable, como un ejemplo representativo de tales tautómeros. Es decir, mientras los nombres de los compuestos se indican usando la forma cetona en la presente invención, no se pretende la exclusión de aquellos presentes en forma enol (compuesto (II) ) , y los compuestos en forma enol también están abarcados por la presente invención.

** (Ver fórmula) **

Una realización preferible de monofosfato es la forma anhidra, y la realización más preferible es el cristal. De los cristales de monofosfato anhidro, un cristal de una realización preferible tiene un modelo de difracción de rayos X del polvo mostrado en la Fig. 3 y/o una curva de termogravimetría-análisis térmico diferencial (en adelante a veces se indicará TG/ATD) mostrada en la Fig. 4. Aquí, los picos característicos en un espectro de difracción de rayos X del polvo se encuentran en ángulos de difracción representados por 2Î de alrededor de 12, 0º , 15, 0º , 17, 8º , 19, 6º , 22, 8º y/o 25, 8º (± 0, 2º cada uno) . Además, la temperatura de fusión (temperatura de inicio extrapolada) por TG/ATD es de 216 º C a 217 º C, preferiblemente de 216 º C.

El monofosfato se puede obtener haciendo reaccionar, por ejemplo, más de 0, 5 mol y menos de 2 mol, preferiblemente no menos de 0, 67 mol y no más de 1, 1 mol, más preferiblemente 1 mol de ácido fosfórico por 1 mol de (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (en adelante a veces se indicará como forma libre) que puede ser producida según el procedimiento de síntesis descrito en el Ejemplo 36 de WO 2004/031171. Además, también se puede obtener según los procedimientos de los Ejemplos descritos más adelante y similares.

Además, el monofosfato se puede obtener también mediante el uso de hemifosfato de la (R) -3-[2- (2hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (en lo sucesivo a veces se indicará simplemente como hemifosfato) , difosfato de la (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (en adelante a veces se indicará simplemente como difosfato) o monohidrocloruro anhidro de la (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (en adelante a veces se indicará simplemente como monohidrocloruro anhidro) como un intermedio de la fabricación o como material de partida.

1. Monofosfato de (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona.

2. El monofosfato de la (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona según la reivindicación 1, que es un anhidrato.

3. El monofosfato de la (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona según la reivindicación 1 ó 2, que es un cristal.

4. Un cristal anhidro de monofosfato de la (R) -3-[2- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona.

5. El cristal según la reivindicación 4, que muestra un espectro de difracción de rayos X del polvo que tiene un pico en un ángulo de difracción representado por 2Î de alrededor de 12, 0º (± 0, 2º ) , en donde espectro de difracción de rayos X del polvo se mide bajo las siguientes condiciones: rayos X: K-alfa del Cu/40 kV/40 mA, rendija de divergencia: 0, 5º /rendija de dispersión: 0, 73 mm/rendija receptora: 0, 3 mm, modalidad de barrido: continua, velocidad de barrido: 4º /min, período de muestreo: 0, 02º , eje de barrido: 2Î/Î,

intervalo de barrido: 2-40º , número acumulado: 1.

6. El cristal según la reivindicación 4 ó 5, que muestra un espectro de difracción de rayos X del polvo que tiene un pico en un ángulo de difracción representado por 2Î de alrededor de 22, 8º (± 0, 2º ) , en donde espectro de difracción de rayos X del polvo se mide bajo las siguientes condiciones: rayos X: K-alfa del Cu/40 kV/40 mA, rendija de divergencia: 0, 5º /rendija de dispersión: 0, 73 mm/rendija receptora: 0, 3 mm, modalidad de barrido: continua, velocidad de barrido: 4º /min, período de muestreo: 0, 02º , eje de barrido: 2Î/Î,

intervalo de barrido: 2-40º , número acumulado: 1.

7. El cristal según la reivindicación 4 ó 6, que muestra un espectro de difracción de rayos X del polvo que tiene un pico en un ángulo de difracción representado por 2Î de alrededor de 15, 0º (± 0, 2º ) , en donde espectro de difracción de rayos X del polvo se mide bajo las siguientes condiciones: rayos X: K-alfa del Cu/40 kV/40 mA, rendija de divergencia: 0, 5º /rendija de dispersión: 0, 73 mm/rendija receptora: 0, 3 mm, modalidad de barrido: continua, velocidad de barrido: 4º /min, período de muestreo: 0, 02º ,

eje de barrido: 2Î/Î, intervalo de barrido: 2-40º , 17 5

número acumulado: 1.

8. El cristal según la reivindicación 4 ó 6, que muestra un espectro de difracción de rayos X del polvo que tiene un pico en un ángulo de difracción representado por 2Î de alrededor de 19, 6º (± 0, 2º ) , en donde espectro de difracción de rayos X del polvo se mide bajo las siguientes condiciones: rayos X: K-alfa del Cu/40 kV/40 mA, rendija de divergencia: 0, 5º /rendija de dispersión: 0, 73 mm/rendija receptora: 0, 3 mm, modalidad de barrido: continua, velocidad de barrido: 4º /min, período de muestreo: 0, 02º , eje de barrido: 2Î/Î,

intervalo de barrido: 2-40º , número acumulado: 1.

9. El cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, que muestra un espectro de difracción de rayos X del polvo que tiene un pico en un ángulo de difracción representado por 2Î de alrededor de 25, 8º (± 0, 2º ) , en donde espectro de difracción de rayos X del polvo se mide bajo las siguientes condiciones: rayos X: K-alfa del Cu/40 kV/40 mA, rendija de divergencia: 0, 5º /rendija de dispersión: 0, 73 mm/rendija receptora: 0, 3 mm, modalidad de barrido: continua, velocidad de barrido: 4º /min, período de muestreo: 0, 02º , eje de barrido: 2Î/Î,

intervalo de barrido: 2-40º , número acumulado: 1.

10. El cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, que muestra un espectro de difracción de rayos X del polvo que tiene un pico en un ángulo de difracción representado por 2Î de alrededor de 17, 8º (± 0, 2º ) , en donde espectro de difracción de rayos X del polvo se mide bajo las siguientes condiciones: rayos X: K-alfa del Cu/40 kV/40 mA, rendija de divergencia: 0, 5º /rendija de dispersión: 0, 73 mm/rendija receptora: 0, 3 mm, modalidad de barrido: continua, velocidad de barrido: 4º /min, período de muestreo: 0, 02º , eje de barrido: 2Î/Î,

intervalo de barrido: 2-40º , número acumulado: 1.

11. El cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, que muestra un espectro de difracción de rayos X del polvo que tiene un pico en un ángulo de difracción representado por 2Î de alrededor de 12, 0º , 15, 0º , 17, 8º , 19, 6º , 20, 0º , 22, 8º y 25, 8º (± 0, 2º ) ,

en donde espectro de difracción de rayos X del polvo se mide bajo las siguientes condiciones:

rayos X: K-alfa del Cu/40 kV/40 mA, 18

rendija de divergencia: 0, 5º /rendija de dispersión: 0, 73 mm/rendija receptora: 0, 3 mm, modalidad de barrido: continua, velocidad de barrido: 4º /min, período de muestreo: 0, 02º , eje de barrido: 2Î/Î, intervalo de barrido: 2-40º , número acumulado: 1.

12. El cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, que tiene una temperatura de fusión (temperatura de inicio extrapolada) mediante termogravimetría - análisis térmico diferencial de 216 º C a 217 º C.

13. El cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12, que tiene una temperatura de fusión (temperatura de inicio extrapolada) mediante termogravimetría - análisis térmico diferencial de 216 º C.

14. Un medicamento que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un aditivo farmacéuticamente aceptable.

16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en la inhibición de una poli (ADPribosa) polimerasa.

El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad causada por hiperactividad de una poli (ADP-ribosa) polimerasa.

18. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en la profilaxis y/o tratamiento del 20 infarto cerebral.

19. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en mejorar los síntomas neurológicos asociados con el infarto cerebral.

20. El compuesto para uso según las reivindicaciones 18 ó 19, que se usa en una etapa aguda del infarto cerebral.