Nueva composición de conjugados de chitosan o derivados con tiolactonas.

La presente invención se refiere a conjugados del chitosan (o sus derivados) con tiolactonas (síntesis y estructuras químicas),

en las composiciones cosméticas, biomédicas-farmacéuticas que contienen dichos conjugados, y a sus aplicaciones, que presentan las siguientes propiedades: no tóxicos, biodegradables, con excelentes propiedades de mucoadhesión, cohesión e inhibición enzimática, con propiedades mejoradas de permeabilidad, captación celular y gran estabilidad como agentes de recubrimiento de cánulas y otros dispositivos médicos y como sistemas transportadores de fármacos, esto es, con largos tiempos de permanencia de los principios activos englobados, lo que garantiza un excelente control en la liberación de los fármacos incluidos en la formulación y además, capaces de gelificar en presencia de oxígeno.

NUEVA COMPOSICICIÓN DE CONJUGADOS DE CHITOSAN O DERIVADOS CON TIOLACTONAS.

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la obtención de conjugados del chitosan (o sus derivados) con tiolactonas (síntesis y estructuras químicas), y sus composiciones cosméticas, biomédicas-farmacéuticas que contienen dichos conjugados, y a sus aplicaciones, que presentan las siguientes propiedades: no tóxicos, biodegradables, con excelentes propiedades de mucoadhesión, cohesión e inhibición enzimática, con propiedades mejoradas de permeabilidad, captación celular y gran estabilidad como agentes de recubrimiento de cánulas y otros dispositivos médicos y como sistemas transportadores de fármacos, esto es, con largos tiempos de permanencia de los principios activos englobados, lo que garantiza un excelente control en la liberación de los fármacos incluidos en ia formulación y además, capaces de gelificar en presencia de oxígeno. Los conjugados mencionados y sus composiciones cosméticas o biomédico-farmacéuticas son de utilidad, por ejemplo y sin sentido limitativo, en el tratamiento o cuidado de la piel, mucosas y cuero cabelludo, tratamiento, prevención o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes o patologías sistémicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El uso de compuestos poliméricos en formulaciones cosméticas y farmacéuticas tiene una larga tradición. Al principio, solamente se utilizaban polímeros de origen natural, tales como la celulosa, almidón y gelatina, si bien el desarrollo de la química orgánica condujo a la generación de una gran variedad de polímeros sintéticos, tales como por ejemplo los poliacrilatos. Pero la química orgánica, además, permitió efectuar modificaciones químicas en los polímeros naturales, con el fin de mejorar sus características de forma significativa. Así, la generación de éteres de celulosa, por ejemplo, dio lugar a polímeros que se usan actualmente en la industria cosmética y farmacéutica mostrando importantes propiedades de gelificación en medio acuoso.

El chitosan es un copolímero compuesto por unidades repetitivas de /V-acetil-D-glucosamina y D-glucosamina; está disponible comercialmente con diferentes proporciones de ambas unidades dependiendo del porcentaje de desacetilación llevado a cabo en el polímero

matriz, la quitina. Es un polímero policatiónico que tiene, en la unidad D-glucosamina, un grupo amino y dos grupos hidroxilo, estando el grupo amino acetilado en la unidad de N- acetil-D-glucosamina. La cadena polisacarídica es muy similar a la de la celulosa, en las que la posición C2 ha sido sustituida por un grupo amino (en el caso de la unidad repetitiva de D- 5 glucosamina) o un grupo acetamido (en la unidad repetitiva de /V-acetil-D-glucosamina). Las uniones entre las unidades repetitivas se produce por enlaces (3-1,4-O-glucosídico; los pesos moleculares oscilan entre los 10 kDa y los 1000 kDa y se presentan con un grado de A/-acetilación variable. Después de su procesado, el chitosan presenta una estructura cristalina rígida fijada por puentes de hidrógeno ínter e intramoleculares.

La fuente del chitosan es un polímero natural, la quitina, que es el segundo polisacárido más abundante en la naturaleza después de la celulosa. La quitina se encuentra en el exoesqueleto (caparazón) de los crustáceos (por ejemplo, gambas, langostas, cangrejos), insectos y algunos hongos. En el mundo se obtienen anualmente varios millones de toneladas de quitina, por lo que este biopolímero representa una fuente disponible real y 15 además barata(1'3)

El chitosan se obtiene por desacetilación termoquímica de la quitina en presencia de álcalis. Las condiciones que se usen para la desacetilación determinan el peso molecular del polímero y su grado de desacetilación (DD)<4)

El chitosan se considera un polímero no tóxico y biológicamente compatible*5*. Se utiliza en 20 aplicaciones dietéticas en Japón, Italia y Finlandia, y ha sido aprobado por la FDA para uso en vendajes para heridas*6'7*

Desde un punto de vista químico, sus grupos amino primarios activos en la molécula pueden

ser derivatizados mediante condiciones suaves de reacción incorporando así otros grupos

funcionales. La fácil derivatización hace, pues, del chitosan un candidato ideal para la

biofabricación. Así, modificaciones químicas del chitosan han dado como resultado el

chitosan trimetilado, el mono-A/-carboximetilchitosan, así como conjugados chitosan-EDTA (8-10)

Pero es que además, los rasgos característicos del chitosan tales como su carácter catiónico, hemostático e insoluble a altos pH, pueden ser revertidos sulfatando la amina, la 30 cual hace a la molécula aniónica y soluble en agua a pH altos, con propiedades anticoagulantes(11). La incorporación de nuevos grupos o fragmentos químicos al chitosan

proporciona materiales versátiles con funcionalidad específica, propiedades biológicas y físicas modificadas.

Aunque el chitosan muestra una estructura base común, cada muestra presenta diferencias debidas a las proporciones relativas de los residuos A/-acetil-D-glucosamina y D-glucosamina y a sus pesos moleculares. Ambos parámetros imparten cambios estructurales específicos en las cadenas poliméricas que afectan directamente a las propiedades químicas y biológicas del polímero. El chitosan que distribuye la casa comercial Sigma-Aldrich está disponible en tres grados de peso molecular: alto medio y bajo. El chitosan de bajo peso molecular está comprendido entre 50 y 190 kDa con DD®75-85%; el de peso molecular medio está comprendido entre 190 y 310 kDa y DD similar al anterior; y por último el chitosan de elevado peso molecular (peso molecular de hasta 375 kDa según datos de viscosidad) con un DD > 75%.

Mientras la quitina es insoluble en la mayoría de los solventes orgánicos y en agua, el chitosan es soluble en soluciones acuosas ácidas a pH £ 6.0 debido a la protonación de los grupos amino (pKa * 6,3) haciendo al chitosan un polielectrolito catiónico soluble en agua<12). A valores de pH > pKa, los grupos amino están esencialmente desprotonados tornando al material insoluble en disoluciones acuosas. La transición soluble-insoluble ocurre a pH próximos a su pKa (6-6,5). Como el valor de pKa es altamente dependiente del grado de A/-desacetilación, también lo es su solubilidad*13. Además del DD, el peso molecular es también un importante parámetro que afecta significativamente a su solubilidad y a otras propiedades*14'18.

La elección de la quitina y el proceso de aislamiento son además factores que afectan en cierta medida a la calidad del chitosan*19. Existen tres formas de quitina conocidas como: a, p y y. Dependiendo del origen del polímero y su tratamiento durante el proceso de extracción, el chitosan muestra cristalinidad y polimorfismo. La cristalinidad es máxima para la quitina (0% de desacetilación) y para el chitosan completamente desacetilado (es decir 100% desacetilación)*20. El chitosan de alto peso molecular es un excelente agente modificador de la viscosidad en medio ácido y se comporta como un material pseudoplástico, mostrando una diminución de la viscosidad aparente cuando aumenta la velocidad de cizalla. La viscosidad de la solución acuosa de chitosan se incrementa con un aumento en la concentración de chitosan, disminuye con la temperatura y con el incremento de DD. La viscosidad también influye en las propiedades biológicas tales como de

cicatrización de heridas y aumento de la osteogénesis, así como en la biodegradación por la lisozima'21

Por otro lado, el conocimiento y control de la velocidad de degradación de los dispositivos de quitina y chitosan es de gran interés ya que la degradación es esencial en la liberación de muchas moléculas grandes y pequeñas, y en sus aplicaciones para regeneración tisular'22"

29)

Aparentemente las condiciones de desacetilación pueden influir en la viscosidad de la solución acuosa del chitosan por cambios en las fuerzas de repulsión Ínter e intramoleculares'30. Altos DD producen mínimas respuestas inflamatorias debido a su baja velocidad de degradación. Cuando el grado de desacetilación del polímero se incrementa, las interacciones entre el chitosan y las células aumentan debido a la presencia de grupos amino libres; consecuentemente, tanto la proliferación celular como la adhesión a distintos tipos de células dependen del DD. Otras propiedades biológicas tales como analgésica, antitumoral, hemostática, hipocolesterolémica, antimicrobiana y antioxidante se ven también afectadas por las propiedades físicas del chitosan'31"33.

Se ha demostrado que el chitosan es un excipiente seguro en la formulación de fármacos'34. Además,... [Seguir leyendo]

1. Nueva composición de conjugados de chitosan o derivados con tiolactonas caracterizado por su método para la producción de un compuesto polimérico según una composición que contiene chitosan o derivados, que reacciona o reaccionan con tiolactonas (en cualquier proporción) tales como por ejemplo, y sin sentido limitativo, la tiolactona de la D- y L-homocisteína y sus derivados o sales, la tiolactona de la D- y L- N-acetil homocisteína, o la tiolactona de la D- y L-N-butiril homocisteína, generándose la funcionalización del material con grupos tiol, que pueden estar covalente o iónicamente inmovilizados en el mismo.

2. Nueva composición de conjugados de chitosan o derivados con tiolactonas según reivindicación 1, caracterizado por que contiene chitosan o derivados, consistente en cualquier polimorfismo o grado de cristalinidad y forma física de presentación del chitosan, sus sales o ésteres, o sus esteroisómeros, sus derivados, sus copolímeros y sus sales o ésteres, los conjugados de tipo iónico en los que participe junto con sus sales o ésteres, así como cualquier variación química sobre el mismo o sobre sus sales o ésteres, mezclas de los mismos, independientemente del material de partida empleado o proceso de obtención, peso molecular y grado de desacetilación.

3. El uso de una composición según las reivindicaciones 1 y 2 en el campo cosmético, cosmético-dermatológico o biomédico-farmacéutico, por ejemplo, y sin sentido limitativo, geles capilares, productos de tratamiento cosmético o maquillajes, sistemas de liberación de fármacos en su más amplio sentido, por ejemplo, y sin sentido limitativo, anticancerosos, factores del crecimiento, vacunas o antibióticos, cualquiera que sea su vía de administración, por ejemplo, y sin sentido limitativo, tópico, transdérmico, oral, parenteral.

4. El uso de una composición según las reivindicaciones 1 y 2, en el campo biomédico de la ingeniería tisular, por ejemplo, y sin sentido limitativo, del hueso, cartílago, nervioso, o piel, así como implantes, estructuras andamio para sistemas que contengas células y tejidos biológicos, u otros.

5. El uso de una composición según las reivindicaciones 1 y 2, en vendas y otros materiales para heridas.

6. El uso de una composición según las reivindicaciones 1 y 2, en terapia génica y aplicaciones de bio-imagen.

7. El uso de una composición según las reivindicaciones 1 y 2, como material de recubrimiento.

8. El uso de una composición según las reivindicaciones 1 y 2, como material de cultivo celular.

9. El uso de una composición según las reivindicaciones 1 y 2, en el campo de la química verde por ejemplo, y sin sentido limitativo, en la fijación reversible del C02 y la

captación/eliminación de metales ligeros/pesados en ambientes diversos.