N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que:

Z es un heteroarilo 5 'unido a C' de 5 o 6 miembros que comprende (a) uno o dos átomos de nitrógeno o, cuando es de miembros, (b) uno o dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con F o CI;

Y1 es CN, F, CI o R 4 ;

Y2 es H o F;

X es CH2 o S;

R1 y R2 son, independientemente, H, Cl, F, R5, Ar o Het1;

R3es H, F, R5, Ar o Het1;

R4 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a tres F;

R5 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a tres F; o alquiloxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a tres F;

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos o grupos seleccionados de CI, F o R5; Het1 es un grupo heteroarilo 'unido a C' de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, que está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de A o B;

A está unido a un carbono del anillo Het 1 y se selecciona de Het2, NH2 y R4;

B está unido a un nitrógeno del anillo Het 1 y se selecciona de Het2 "unido a C" y R4; y

Het 2 es un grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros "unido a C" que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (b) un átomo de oxígeno y uno o dos átomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con R4.

N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje

La invención se refiere a derivados de sulfonamida, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a intermedios usados en dichos procedimientos.

Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables, incluyendo los miocitos del músculo y las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En las células neuronales, los canales de sodio son responsables principalmente de generar la rápida carrera ascendente del potencial de acción. De este modo, los canales de sodio son esenciales para la iniciación y la propagación de señales eléctricas en el sistema nervioso. Por tanto, la función adecuada y apropiada de los canales de sodio es necesaria para la función normal de la neurona. Por consiguiente, se cree que en la función anómala de los canales de sodio subyace varios trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(2): 2435-45 (22) para una revisión general de trastornos heredados de los canales de iones) que incluye epilepsia (Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-62 (24)), arritmia (Noble D., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (22)) miotonia (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2)), y dolor (Wood, JN etal., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (24)).

Actualmente se conocen al menos nueve miembros de la familia de las subunidades alfa de canales de sodio dependientes de voltaje (CSDV). Los nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx y Navx.x. La familia de CSDV se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Nav1.x (todos excepto SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia de Navlx puede subdividirse funcionalmente en dos grupos, aquellos que son sensibles al bloqueo por tetrodotoxina (sensibles a TTX o TTX-s) y aquellos que son resistentes al bloqueo por tetrodotoxina (resistentes a TTX o TTX-r).

El CSDV Nav1.7 (PN1, SCN9A) es sensible al bloqueo por tetrodotoxina y se expresa preferentemente en neuronas simpáticas y sensoriales periféricas. El gen SCN9A se ha clonado de varias especies, que incluyen ser humano, rata y conejo y muestra ~9 % de identidad de aminoácidos entre los genes de ser humano y rata (Toledo-Aral et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).

Cada vez hay más pruebas que sugieren que Nav1.7 puede desempeñar un papel clave en diversos estados del dolor, que incluyen dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La deleción del gen SCN9A en neuronas nociceptivas de ratones condujo a una reducción en umbrales de dolor mecánico y térmico y reducción o abolición de respuestas a dolor inflamatorio (Nassar et al., Proc Nati Acad Sci USA, 11(34): 1276-11 (24)). En seres humanos se ha mostrado que la proteína de Nav1.7 se acumula en neuromas, particularmente en neuromas dolorosos (Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 83-1 (22)). Las mutaciones funcionales de Nav1.7, tanto familiares como esporádicas, también se han ligado a eritermalgia primaria, una enfermedad caracterizada por quemazón e inflamación de las extremidades (Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (24), y trastorno doloroso extremo paroxístico (Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 55-7 (27)). Congruente con esta observación es la notificación de que los bloqueantes no selectivos de los canales de sodio lidocaina y mexiletina pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia familiar (Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 13: 429-433) y la carbamazepina es eficaz en la reducción del número y gravedad de los ataques en la PEPD (Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (26). Más evidencias del papel de Nav1.7 en el dolor se encuentra en el fenotipo de pérdida de mutaciones funcionales del gen SCN9A. Cox et al. (Nature, 444(7121 ):894-8 (26)) fueron los primeros en notificar una asociación entre las mutaciones de pérdida de función de SNC9A y la indiferencia congénita al dolor (ICP), un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por una completa indiferencia o insensibilidad a los estímulos dolorosos. Estudios posteriores han revelado un número de diferentes mutaciones que resultan en una pérdida de la función del gen SCN9A y CIP y el fenotipo (Goldberg et al, Clin Genet.; 71(4): 311-9 (27), Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (27)).

Por lo tanto, los inhibidores de Nav 1.7 son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, particularmente del dolor, incluidos: dolor agudo; dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio; dolor visceral; dolor nociceptivo incluido el dolor posquirúrgico, y tipos de dolor mixto que afecta a las visceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneales, el sistema músculoesquelético, la columna vertebral, el sistema urogenital, el sistema cardiovascular y el SNC, incluyendo dolor por cáncer, lumbalgia y el dolor orofacial.

Se conocen determinados inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje en el tratamiento del dolor. Por consiguiente, el documento WO-A-25/13914 divulga derivados de sulfonilfenil heteroarilamino, el documento WO-A-28/1 1 8758 arilsulfonamidas y el documento WO-A-29/12242 N-tiazolilbencenosulfonamidas.

Hay, sin embargo, una necesidad continua de proporcionar nuevos inhibidores de Nav1.7 que son buenos candidatos a fármacos.

Preferentemente, los compuestos son inhibidores selectivos de canal Nav1.7. Es decir, los compuestos preferidos muestran una afinidad por el canal de Nav1.7 mayor que por otros canales Nav. En particular, deben mostrar afinidad por el canal Nav1.7 mayor que su afinidad por los canales Nav1.5. Ventajosamente, los compuestos deben mostrar poca o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.

La selectividad para el canal Nav1.7 sobre Nav1.5 puede potencialmente conducir a una o más mejoras en el perfil de efectos secundarios. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que tal selectividad reduce los efectos secundarios cardiovasculares que pueden estar asociados con la afinidad por el canal Nav1.5. Preferiblemente, los compuestos demuestran una selectividad de 1 veces, más preferentemente 3 veces, más preferentemente 1 veces, por el canal Nav 1.7 cuando se comparan con su selectividad por el canal Nav1.5 manteniendo al mismo tiempo una buena potencia por el canal Nav1.7.

Además, los compuestos preferidos deben tener una o más de las siguientes propiedades: Ser bien absorbido en el tracto gastrointestinal; ser metabólicamente estable; tener un buen perfil de metabólico, en particular con respecto a la toxicidad o a la alergenicidad de cualquier metabolito formado; o poseer propiedades farmacocinéticas favorables al tiempo que conservan su perfil de actividad como inhibidores de los canales Nav1.7. Deben ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Los fármacos candidatos ideales deben existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.

En la actualidad, los inventores han descubierto nuevos inhibidores de tipo sulfonamida de Nav1.7.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

Z es un heteroarilo 'unido a C' de 5 o 6 miembros que comprende (a) uno o dos átomos de nitrógeno o, cuando es de 5 miembros, (b) uno o dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con F o Cl;

Y1 es CN, F, Cl o R4;

Y2 es H o F;

X es CH2 o S;

R1 y R2 son, independientemente, H, Cl, F, R5, Aro Het1;

R3es H, F, R5, Aro Het1;

R4 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a tres F;

R55 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a tres F; o alquiloxi (C1-C4) opcionalmente sustituido por DE uno a tres F;

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con DE uno a tres átomos o grupos seleccionados de Cl, F o R5;

Het1 es un grupo heteroarilo 'unido a C' de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, que está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de A o B;

A está unido a un carbono del anillo Het1 y se selecciona de Het2, NH2 y R4;

B está unido a un nitrógeno del anillo Het1 y se selecciona de Het2 y R4 "unido a C"; y Het2 es un grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros 'unido a C' que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (b) un átomo de oxígeno y uno o dos átomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con R4.

A continuación se describe una serie de realizaciones (E) de este primer aspecto de la invención, donde por comodidad E1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

R

R

R

Y

(I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

Z es un heteroarilo 'unido a C' de 5 o 6 miembros que comprende (a) uno o dos átomos de nitrógeno o, cuando es de 5 miembros, (b) uno o dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con F o Cl;

Y1 esCN, F, Cl o R 4 ;

Y2 es H o F;

X es CH2 o S;

R1 y R2 son, independientemente, H, Cl, F, R5, Aro Het1;

R3es H, F, R5, Aro Het1;

R4 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a tres F;

R5 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a tres F; o alquiloxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a tres F;

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos o grupos seleccionados de Cl, F o R5;

Het1 es un grupo heteroarilo 'unido a C' de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, que está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de A o B;

A está unido a un carbono del anillo Het1 y se selecciona de Het2, NH2 y R4;

B está unido a un nitrógeno del anillo Het1 y se selecciona de Het2 "unido a C" y R4; y

Het2 es un grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros "unido a C" que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (b) un átomo de oxígeno y uno o dos átomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con R4

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es S.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CH2.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es (a) un grupo heteroarilo de 5 miembros "unido a C" que contiene dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, o (b) un grupo heteroarilo de 6 miembros "unido a C" que contiene dos átomos de nitrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es tiadiazolilo "unido a C" o un pirimidinilo "unido a C".

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y1 es Cl e Y2 es F.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es CN e Y2 es H.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 y R2 son independientemente H, F, Cl o R5

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 y R2 son independientemente H, F, CF3 o OCH3..

1. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es H, F, R5 o Het1.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es H; F; alquilo (C1-C4)

opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos halo; alquiloxi (C1-C4), tal como metoxi; o un grupo heteroarilo de 6 miembros 'unido a C' que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con NH2.

12 Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo junto con, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, incluyendo uno o más agentes terapéuticos adicionales.

14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de 1 las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como un medicamento.

15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento del dolor.

16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el dolor es dolor neuropático, nociceptivo o inflamatorio.