Modulador selectivo de receptor de estrógeno en combinación con deshidroepiandrosterona (DHEA) o análogos.

Un compuesto que tiene la siguiente estructura molecular:**Fórmula**

Modulador selectivo de receptor de estrógeno en combinación con deshidroepiandrosterona (DHEA) o análogos Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar o reducir la probabilidad de contraer osteoporosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia o aterosclerosis utilizando un novedoso tratamiento combinado en animales de sangre caliente susceptibles, incluyendo seres humanos. En particular, la combinación incluye administrar un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM) y elevar el nivel de precursores de esteroides sexuales en el paciente, seleccionándose dichos precursores entre el grupo que consiste en deshidroepiandrosterona (DHEA) , sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) , y androst-5-eno-3β, 17β-diol (5-diol) .

Antecedente de la técnica relacionada El hombre es único, junto con algunos otros primates, en tener glándulas adrenales que secretan grandes cantidades de los precursores esteroides sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y deshidroepiandrosterona (DHEA) que se convierten en androstenodiona (4-diona) y a continuación en andrógenos y/o estrógenos activos en tejidos periféricos (Labrie y col., En: Important Advances in Oncology. Editado por V.T. de Vita, S. Hellman, S.A. Rosenberg. J.B. Lippincott, Filadelfia, 193-217, 1985; Labrie, Mol. Cell. Endocrinol., 78: C113-C118, 1991; Labrie, y col., En Signal Transduction in Testicular Cells. Ernst Schering Research Foundation Workshop. Editado por V. Hansson, F.O. Levy, K Taskén Springer-Verlag, Berlín-Nueva York (Supl. 2) , pp. 185-218, 1996; Labrie y col., Steroids, 62: 148-158, 1997) . En un estudio reciente (Labrie, y col., J. Clin. Endocrinol. Metab., 82: 2403-2409, 1997) , los inventores han descrito un drástico declive en los niveles en circulación de deshidroepiandrosterona (DHEA) , sulfato de DHEA (DHEA-S) , androst-5-eno-3β, 17β-diol (5-diol) , 5-diol-S, ésteres de ácidos 5-diol grasos, y androstenodiona en hombres y mujeres entre las edades de 20 y 80 años.

A pesar de la marcada caída en los andrógenos endógenos en las mujeres durante el envejecimiento, el uso de andrógenos en las mujeres postmenopáusicas se ha visto limitado principalmente debido al temor de un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares basándose en estudios anteriores que mostraban un perfil lipídico desfavorable con los andrógenos. Recientes estudios, sin embargo, no han mostrado efectos significativos del tratamiento combinado con estrógenos y andrógenos sobre los niveles de colesterol, triglicéridos, HDL, LDL y la relación HDL/LDL en suero cuando se comparan con los estrógenos solos (Sherwin y col., Am. J. Obstet. Gynecol.,

156: 414-419, 1987) . De acuerdo con estas observaciones, los inventores han demostrado que DHEA, un compuesto que tiene una influencia predominantemente andrógena, no tiene aparentemente efectos perjudiciales sobre el perfil lipídico en suero (Diamond, y col., J. Endocrinol., 150: S43-S50, 1996) . De forma similar, no se han observado cambios en las concentraciones del colesterol, sus subfracciones o en los triglicéridos, durante un tratamiento solo con estradiol después de 6 meses de tratamiento con implantes de estradiol + testosterona (Burger y col., Br Med. J. Clin. Res. Ed., 294: 936-937, 1987) . Debe mencionarse que un estudio en hombres ha demostrado una correlación inversa entre el DHEA-S en suero y las lipoproteínas de baja densidad (Parker y col, Science, 208: 512-514, 1980) . De forma más reciente, se ha encontrado una correlación entre una proporción baja de testosterona en suero y DHEA y un aumento de la grasa visceral, un parámetro de mayor riesgo cardiovascular (Tchernof y col., Metabolism, 44: 513-519, 1995) .

Cinco diol es un compuesto biosintetizado a partir de DHEA a través de la acción de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa reductora (17β-HSD) y es un estrógeno débil. Tiene una afinidad 85 veces menor que el 17βestradiol (E2) por los receptores de estrógenos en el citosol de la glándula pituitaria anterior de rata (Simard y Labrie,

J. Steroid Biochem., 26: 539-546, 1987) , confirmando además los datos obtenidos sobre el mismo parámetro en el tejido miometrial y de cáncer de mama humanos (Kreitmann y Bayard, J. Steroid Biochem., 11: 1589-1595, 1979; Adams y col., Cancer Res., 41: 4720-4926, 1981; Poulin y Labrie, Cancer Res., 46: 4933-4937, 1986) . Sin embargo, a concentraciones comprendidas en el intervalo de los niveles en plasma que se encuentran en mujeres adultas, 5diol potencia la proliferación celular y los niveles de los receptores de la progesterona en células ZR-75-1 de tumor de mama humano (Poulin y Labrie, Cancer Res., 46: 4933-4937, 1986) y aumenta la síntesis dependiente de estrógenos de la glucoproteína de 52 kDa en células MCF-7 (Adams y col, Cancer Res., 41: 4720-4926, 1981) .

Como se ha mencionado anteriormente, se sabe que los niveles de DHEA, DHEA-S y 5-diol en suero disminuyen con la edad y, por tanto, existe una drástica reducción dependiente de la edad en la formación de andrógenos y estrógenos en los tejidos periféricos diana. Estos cambios en la secreción de DHEA-S y DHEA ocasionan una disminución marcada en las funciones bioquímicas y celulares estimuladas por los esteroides sexuales. Como resultado, DHEA y DHEA-S se han usado recientemente en el tratamiento de una variedad de dolencias que están asociadas con la disminución y/o el desequilibrio de los niveles de esteroides sexuales.

La osteoporosis, una afección que afecta a hombres y mujeres, se asocia con una disminución de los andrógenos y los estrógenos. Se ha demostrado que los estrógenos disminuyen la velocidad de degradación del hueso, mientras que se ha demostrado que los andrógenos construyen masa ósea. Sin embargo, el tratamiento de sustitución de estrógenos comúnmente utilizado contra la osteoporosis requiere la adición de progestinas para contrarrestar la proliferación endometrial y el riesgo de cáncer de endometrio inducido por estrógenos. Además, puesto que se cree

que tanto los estrógenos como la progestina aumentan el riesgo de cáncer de mama (Bardon y col., J. Clin. Endocrinol. Metab., 60: 692-697, 1985; Colditz y col., N. Engl. J. Med., 332: 1589-1593, 1995) , el uso de un tratamiento de sustitución con estrógenos-progestina solo es aceptado por un limitado número de mujeres y, normalmente, durante periodos de tiempo demasiado cortos.

Algunos estudios sugieren que la osteoporosis es una manifestación clínica de la deficiencia de andrógenos en el hombre (Baran y col., Calcif. Tissue Res. 26: 103-106, 1978; Odell y Swerdloff, West J. Med. 124: 446-475, 1976; Smith y Walker, Calif. Tissue Res. 22 (Suppl.) : 225-228, 1976) . Se ha encontrado que la terapia con andrógenos, tal como se ha observado con decanoato de nandrolona, aumenta la densidad mineral ósea de las vértebras en las mujeres postmenopáusicas (Need y col., Arch. Intern. Med., 149: 57-60, 1989) . El tratamiento de mujeres postmenopáusicas con nandrolona aumentó el contenido mineral óseo cortical (Need y col., Clin. Orthop. 225: 273278, 1987) . Se registraron, sin embargo, efectos secundarios androgénicos en un 50% de pacientes. Dichos datos son de interés ya que mientras casi todos los tratamientos actuales se limitan a una reducción de la pérdida de hueso, se encontró un aumento en la masa de hueso con el uso de nandrolona esteroide anabólica. Se ha sugerido una estimulación similar de la formación de hueso por andrógenos en un macho hipogonadal (Baran y col., Calcif. Tissue Res. 26: 103, 1978) . Labrie y col. (J. Clin. Endocrinol. 82: 3498-3505, 1997) , notificaron una estimulación similar de la formación de hueso en mujeres postmenopáusicas tratadas con DHEA durante 12 meses.

DHEA (450 mg/kg de peso corporal, 3 veces a la semana) retrasó marcadamente la aparición de tumores de mama en ratones C3H, que se habían engendrado genéticamente para desarrollar cáncer de mama (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129-1132, 1979) . Además, se encontró que el riesgo de desarrollar cáncer de vejiga aumentaba en hombres que tenían menores niveles de DHEA en suero (Gordon y col., Cancer Res. 51:1366-1369, 1991) .

La Solicitud de Patente de los Estados Unidos U.S. 5.550.107 se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer de mama y de endometrio en animales de sangre caliente susceptibles que puede incluir la inhibición de la secreción hormonal ovárica por medios quirúrgicos (ovariectomía) o medios químicos (uso de un agonista de LHRH, por ejemplo (D-Trp°, des-Gly-NH2 10]LHRH etilamida, o un antagonista) como parte de un tratamiento combinado. Se describen los antiestrógenos, andrógenos, progestinas, inhibidores de la formación de esteroides sexuales (especialmente de la formación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura molecular:

2. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso como un medicamento, en combinación con un precursor de los esteroides sexuales seleccionados entre el grupo que consiste en deshidroepiandrosterona, deshidroepiandrosterona sulfato, androst-5-eno-3β, 17β-diol, 4-androsteno-3, 17-diona, y un profármaco que está convertido in vivo en cualquiera de los anteriores precursores de los esteroides sexuales, en el que el profármaco convertido in vivo en un precursor de los esteroides sexuales tiene la fórmula general:

en la que X está seleccionado entre el grupo que consiste en H-, ROC-, RCO2CHRa-y RbSO2- (seleccionándose R entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, arilo, furilo, alcoxilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alqueniloxilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquiniloxilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, ariloxilo, furiloxilo, y halógeno o análogos de carboxilo de los anteriores; siendo Ra hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; y seleccionándose Rb entre el grupo que consiste en hidroxilo (o sus sales) , metilo, fenilo y p-toluilo) ; en la que Y es el oxígeno del carbonilo o Y representa un β-OX (teniendo X el mismo significado que anteriormente) y α-H.

3. Un kit que comprende un primer envase que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un precursor de los esteroides sexuales definido en la reivindicación 2; y que comprende además un segundo envase 20 que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto definido en la reivindicación 1.

4. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la siguiente estructura molecular: