Métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad.

Un compuesto que tiene Ia Fórmula estructural (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso enel tratamiento de ADHD que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uncompuesto que tiene Fórmula estructural (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

a un mamífero querequiera del tratamiento:

en donde:

R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenoseleccionado de entre F, CI, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo ytioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre si y se seleccionan independientemente del grupo que consiste dehidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;

R1 y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionadodel grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo y arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 a 2átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomo de oxigeno, y los átomos de nitrógeno no están directamente conectados entre sío con el átomo de oxigeno.

Métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método de tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) . Más específicamente, la presente invención está dirigida a un método de uso de un compuesto de carbamato solo o en combinación con otros medicamentos, para el tratamiento del ADHD.

Antecedentes de la invención EI ADHD es un trastorno crónico del desarrollo caracterizado por problemas asociados con la atención, la inhibición de los estímulos irrelevantes, y/o que se enfocan muy intensamente en estímulos específicos hasta el punto que esto afecta Ia productividad en el trabajo o la escuela. Se ha encontrado que este trastorno está presente en 3% a 10% de los niños, y 1% a 6% de los adultos, y 50 - 66 % de los niños continúan afectados por problemas de ADHD al llegar a Ia adultez (Spencer et al., 2002; Daley, 2004) . Los niños con ADHD tienen un alto riesgo de fumar cigarro y abusar de sustancias. Los niños que crecen con ADHD pueden enfrentar problemas académicos, disfunción social y baja autoestima.

El Manual de Diagnóstico y Estadística (DSM) IV define cinco subtipos: predominantemente hiperactivo/impulsivo en donde los pacientes muestran 6 o más síntomas de hiperactividad / impulsividad y menos de 6 síntomas de desatención; de tipo predominantemente desatento, con 6 o más síntomas de desatención y menos de 6 síntomas de hiperactividad / impulsividad; ADHD combinado con 6 o más síntomas de hiperactividad / impulsividad y de desatención; remisión parcial, en donde el paciente cumple con los criterios previos pero actualmente solo muestra algunos síntomas de deterioro; y ADHD no bien especificado, en donde el paciente actualmente no cumple con los criterios completos y no es claro qué criterios reunía en el pasado (Murphy y Adler, 2004) . Las complicaciones del diagnóstico, especialmente de los adultos, incluyen que no existe prueba diagnóstica para ADHD, otras afecciones concurrentes, se requiere un juicio clínico subjetivo para determinar la interferencia de por lo menos 2 áreas de la vida, y puede no ser posible establecer el inicio en la niñez. Las afecciones que pueden o bien imitar los síntomas de ADHD o que son concurrentes con ADHD incluyen trastorno de la conducta, trastorno desafiante de oposición, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad, trastorno bipolar, incapacidades de aprendizaje y abuso de sustancias (Spencer et al., 2002; Daley, 2004) .

No existe una etiología individual claramente definida del ADHD. La patofisiología del ADHD puede ser afectada por factores de riesgo genéticos, prenatales y perinatales, y déficits neurobiológicos. La exposición al alcohol y al cigarrillo aumenta el riesgo junto con un 75% de componente genético (Spencer et al., 2002) . Se ha documentado que las áreas del cerebro implicadas en la atención, que incluyen la corteza prefrontal en donde predominan los receptores de dopamina y norepinefrina, son más pequeñas y menos activas en los pacientes de ADHD en comparación con los controles, implicando a las catecolaminas dopamina y norepinefrina (Spencer et al., 2002; Grund et al., 2006; Rader et al., 2009) .

El tratamiento de ADHD ha sido principalmente con medicación estimulante que incluye metilfenidato, dextroanfetamina y mezclas de estimulantes, como tratamiento de primera línea (Rader et al., 2009) . Los medicamentos estimulantes no necesariamente duran por 24 horas, incluso con las formulaciones de liberación prolongada. Por lo tanto, es necesario tomar los estimulantes dos o tres veces al día, lo que conduce a problemas de acatamiento de la dosificación (Daughton y Kratochvil, 2009) . Sin embargo, el acatamiento mejora con las formulaciones de liberación prolongada reduciendo el estigma de tomar medicamentos en la escuela, pero los efectos secundarios continúan hasta ya tarde en el día, y tienden a ser costosos. Los estimulantes tienen el potencial del abuso y pueden no ser ideales para afecciones concurrentes que incluyen trastornos de tics (Spencer et al., 2002) . Además, existe Ia necesidad de hacer seguimiento a los niños por el impacto de la medicación estimulante sobre el crecimiento (Daley, 2004) y los cambios de presión sanguínea y de ritmo cardiaco (Daughton y Kratochvil, 2009) . Otros efectos secundarios incluyen supresión del apetito, pérdida de peso, dolor abdominal, cefalea, irritabilidad, efectos cardiovasculares, insomnio, irritación de la piel y salpullido (Rader et al., 2009) .

Los tratamientos no estimulantes también han sido efectivos, con la ventaja de mayor duración de uso, menos potencial de abuso y tratamiento de afecciones concurrentes con respecto a los medicamentos estimulantes (Daley, 2004) . La atomoxetina, considerada un tratamiento de segunda línea, muestra alta selectividad por el transportador presináptico norepinefrina y es prometedor en niños y en adultos con ADHD con efectos terapéuticos de larga duración y menor potencial de abuso (Rader et al., 2009; Daughton y Kratochvil, 2009) . Sin embargo, la eficacia lograda con atomoxetina no llegó al nivel de los estimulantes. Además, el inicio de la eficacia es gradual y existe el riesgo de ideas suicidas, ictericia e interacción potencial con los substratos de CYP 2D6.

Los tratamientos de tercera línea incluyen antidepresivos tricíclicos, bupropión y agonistas de alfa2 (Rader et al.,

2009) . Los antidepresivos tricíclicos con acciones sobre la recaptación de catecolamina han sido prescritos para ADHD, pero la acción de la TCA no es selectiva y los efectos adversos incluyen sequedad de la boca, cambios de Ia presión sanguínea, ganancia de peso, retraso de la conducción cardiaca y constipación. El bupropión, antidepresivo con efectos agonistas de dopamina y norepinefrina, parece ser efectivo en el ADHD, pero existe un riesgo más alto de ataques inducidos por el fármaco, aunque con niveles de dosis más altas, historial previo de ataques y trastornos de la alimentación (Daley, 2004) . Los efectos secundarios de los agonistas de alfa2, clonidina y guanfacina, son somnolencia, mareo, sequedad de la boca e hipotensión ortostática, pero estos fármacos son útiles en pacientes con trastorno de la conducta y ayudan a contrarrestar el insomnio y la supresión del apetito causada por los estimulantes (Rader et al., 2009) . Se han investigado los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para tratar el ADHD, pero los resultados de la eficacia no han sido prometedores (Spencer et al., 2002) .

Divulgación de la invención Problema técnico Por lo tanto, en el tratamiento del ADHD existe la necesidad de mejorar la eficacia en el tratamiento de los síntomas hiperactividad / impulsividad y de desatención, con mayor acatamiento y un perfil de menos efectos adversos incluso el potencial de abuso.

Solución al problema La presente invención está dirigida a un método de tratamiento del ADHD, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que requiera del tratamiento:

en donde:

R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de entre F, CI, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre si y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;

R1 y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo y arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomo de oxigeno, y los átomos de nitrógeno no están directamente conectados entre sí

o con el átomo de oxigeno.

En otra forma de realización, Ia presente invención se refiere un método para mejorar los síntomas asociados con ADHD en un sujeto, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que requiera de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una forma de realización adicional, la presente invención se refiere un método para aliviar o eliminar los efectos del ADHD en un sujeto, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene Ia Fórmula estructural (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de ADHD que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene Fórmula estructural (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que requiera del tratamiento:

en donde:

R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de entre F, CI, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre si y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;

R1 y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo y arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomo de oxigeno, y los átomos de nitrógeno no están directamente conectados entre sí

o con el átomo de oxigeno.

2. El compuesto para el uso de Ia Reivindicación 1, en donde R es hidrógeno y x = 1.

3. El compuesto para el uso de Ia Reivindicación 1, en donde R, R1 y R2 son hidrógeno y x = 1.

4. El compuesto para el uso de Ia Reivindicación 1, en donde el compuesto que tiene la Fórmula estructural (1) es un enantiómero sustancialmente libre de otros enantiómeros, o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero del compuesto que tiene Ia Fórmula estructural (1) .

5. El compuesto para el uso de Ia reivindicación 4, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 90% o superior.

6. El compuesto para el uso de Ia reivindicación 5, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 98% o superior.

7. El compuesto para el uso de Ia reivindicación 4, en donde el enantiómero es un enantiómero (S) o (L) como el representado por la Fórmula estructural (1a) :

en donde R, x, R1 y R2 son como se definió anteriormente.

8. El compuesto para el uso de Ia reivindicación 7, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 90% o superior.

9. El compuesto para el uso de Ia reivindicación 8, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 98% o superior.

10. El compuesto para el uso de Ia reivindicación 7, en donde Rx, R1 y R2 son hidrógeno y x es 1.

11. El compuesto para el uso de Ia reivindicación 4, en donde el enantiómero es un enantiómero (R) o (D) como el representado por Ia Fórmula estructural (1b) :

en donde R, x, R1 y R2 son como se definió anteriormente.

12. El compuesto para el uso de Ia reivindicación 11, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 90% o superior.

El compuesto para el uso de Ia reivindicación 12, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 98% o superior.

14. El compuesto para el uso de Ia reivindicación 11, en donde el enantiómero es el (R) - (beta-amino-bencenopropil) carbamato.

15. El compuesto para el uso de Ia reivindicación 14, en donde el enantiómero (R) - (beta-amino-bencenopropil) carbamato predomina en una medida de aproximadamente 90% o superior.

16. El compuesto para el uso de Ia reivindicación 15, en donde el enantiómero (R) - (beta-amino-bencenopropiI) 15 carbamato predomina en una medida de aproximadamente 98% o superior.

17. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de ADHD, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene Fórmula estructural (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde:

R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de entre F, CI, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre si y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;

R1 y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo y arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomo de oxigeno, y los átomos de nitrógeno no están directamente conectados entre sí

o con el átomo de oxigeno.