Método para el tratamiento de lesión articular.

Rituximab para su uso en un método para el tratamiento del daño articular en un sujeto con artritis reumatoide (AR),

en donde (a) el sujeto ha presentado una respuesta inadecuada a uno o más inhibidores del factor de necrosis anti-tumoral (TNF); (b) el sujeto recibió al menos un curso anterior de tratamiento con rituximab, y (c) el tratamiento comprende la administración de al menos un curso de tratamiento más con rituximab, en el que el curso de tratamiento adicional se administra 24-40 semanas tras el comienzo del curso de tratamiento anterior con rituximab y cada curso de tratamiento comprende la administración de dos dosis intravenosas de 1000 mg separadas 14 días.

Método para el tratamiento de lesión articular

Campo de la invención La presente invención se refiere al rituximab para su uso en un método para el tratamiento de la lesión articular en sujetos que la padecen.

Antecedentes de la invención La artritis inflamatoria es una manifestación clínica predominante en diversos trastornos autoinmunes que incluyen la artritis reumatoide (AR) , artritis psoriásica (PsA) , lupus eritematoso sistémico (SLE, síndrome de Sjögren y polimiositis. La mayoría de estos pacientes desarrollan deformidades articulares en el examen físico pero normalmente, solo en AR y PsA los pacientes manifiestan erosiones óseas en estudios de diagnóstico por imagen.

La AR es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta aproximadamente del 0, 5 al 1 % de la población adulta de Europa del norte y Norteamérica, y en una proporción ligeramente menor en otras partes del mundo. Alamonosa y Drosos, Autoimmun. Rev., 4: 130-136 (2005) . Se trata de una enfermedad inflamatoria sistémica que se caracteriza por una inflamación crónica de la membrana sinovial de las articulaciones afectadas, que en último término da lugar a la pérdida de la función diaria debido a dolor crónico y fatiga. La mayoría de los pacientes también experimentan un deterioro progresivo del cartílago y el hueso en las articulaciones afectadas, lo que puede dar lugar eventualmente a una discapacidad funcional permanente. El pronóstico a largo plazo de la AR es malo, con aproximadamente un 50 % de pacientes que experimentan una discapacidad funcional en los 10 años del momento 25 del diagnóstico. Keystone, Rheumatology, 44 (Suppl. 2) : ii8-ii12 (2005) . La esperanza de vida se reduce una media de 3-10 años. Alamanos y Rosos, supra. Los pacientes que tienen un alto título de factor reumatoide (FR) (aproximadamente el 80 % de los pacientes) tienen una enfermedad más agresiva (Bukhari y col., Arthritis Rheum.

46: 906-912 (2002) ) , con un resultado peor a largo plazo y aumento de mortalidad con respecto a los que tienen FR negativo. Heliovaara y col., Ann. Rheum. Dis. 54: 811-814 (1995) ) .

La patogénesis de las enfermedades óseas inflamatorias crónicas, tales como la AR, no está totalmente clara. Tales enfermedades se acompañan de pérdida ósea alrededor de las articulaciones afectadas debido a un aumento de la resorción osteoclástica. Este proceso está mediado en gran medida por el aumento local de la producción de citoquinas pro-inflamatorias. Teitelbaum Science, 289:1504-1508 (2000) ; Goldring y Gravallese Arthritis Res.

2 (1) :33-37 (2000) . Estas citoquinas pueden actuar directamente sobre las células del linaje osteoclástico o indirectamente afectando la producción del factor esencial de diferenciación osteoclástico, el ligando del receptor activador NFκB (RANKL) , I y/o su receptor señuelo soluble, la osteoprotegerina (OPG) , en las células del estroma/osteoclastos. Hossbauer y col. J. Bone Miner. Res. 15 (1) : 2-12 (2000) . El TNF-alfa es el mediador principal de inflamación, cuya importancia en la patogénesis de varias formas de pérdida ósea está apoyada por varias líneas de pruebas experimentales y clínicas (Feldmann y col. Cell 85 (3) :307-310 (1996) . Sin embargo, el TNF-alfa no es esencial para la osteoclastogénesis (Douni y col. J. Inflamm. 47:27-38 (1996) ) , la artritis erosiva (Campbell y col. J. Clin. Invest. 107 (12) :1519-1527 (2001) ) , o la osteolisis (Childs y col. J. Bon. Min. Res. 16:338-347 (2001) ) , ya que estas se producen en ausencia del TNF-alfa.

Específicamente, en la AR, se cree que se inicia/perpetúa una respuesta inmunitaria por uno o varios antígenos que están presentes en el compartimento sinovial, que produce un flujo de células inflamatorias agudas y linfocitos en la articulación. Las sucesivas oleadas de inflamación dan lugar a la formación de un tejido invasivo y erosivo llamado pannus. Este contiene sinoviocitos tipo fibroblastos y macrófagos que proliferan y producen citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina -1 (IL-1) . La liberación local de enzimas proteolíticas, varios mediadores inflamatorios y la activación de los osteoclastos contribuyen en mucho al daño tisular. Hay una pérdida de cartílago articular y formación de erosiones óseas. Pueden llegar a afectarse por el proceso inflamatorio los alrededores de los tendones y la vaina. En último término, se compromete la integridad de la estructura de la articulación, lo que produce discapacidad.

Las contribuciones exactas de las células B en la inmunopatogénesis de la AR no están completamente caracterizadas. Sin embargo, hay varios mecanismos posibles por los que las células B pueden participar en el proceso de la enfermedad. Silverman y Carson, Arthritis Res. Ther., 5 Suppl. 4: S1-6 (2003) .

Históricamente se pensaba que las células B contribuían al proceso de enfermedad en la AR predominantemente sirviendo como precursores de células productoras de autoanticuerpos. Se habían identificado varias especificidades de autoanticuerpos incluyendo los anticuerpos contra el colágeno Tipo II, y proteoglicanos, así como factores reumatoides. La generación de grandes cantidades de anticuerpos da lugar a la formación de complejos inmunitarios y la activación de la cascada del complemento. A su vez, esto amplifica la respuesta inmunitaria y puede culminar en la lisis celular local. El aumento de la síntesis de FR y el consumo de complemento se ha correlacionado con la 65 actividad de la enfermedad. La presencia de FR en sí mismo se ha asociado con una forma más grave de AR y la presencia de características extra-articulares.

Pruebas recientes (Janeway y Katz, J. Immunol., 138:1051 (1998) ; Rivera y col., Int. Immunol., 13: 1583-1593 (2001) ) muestran que las células B son células presentadoras de antígeno (APC) altamente eficaces. Las células B positivas a FR pueden ser APC particularmente potentes, ya que su inmunoglobulina de superficie permitiría fácilmente la captura de cualquier complejo inmunitario independientemente de los antígenos presentes en ellas. Así

se pueden procesar muchos antígenos para la presentación a las células T. Además, se ha sugerido recientemente que también puede permitir que las células B positivas a FR se auto-perpetúen. Edwards y col., Immunology, 97: 188-196 (1999) .

Para que se produzca una activación de las células T, se necesitan suministrar dos señales a la célula; una por medio del receptor de célula T (TCR) , que reconoce el péptido procesado en presencia del antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad (MCH) , y una segunda, por medio de moléculas co-estimulantes. Cuando se activan, las células B expresan moléculas co-estimulantes en su superficie y pueden proporcionar así una segunda señal para la activación de las células T y la generación de células efectoras.

Las células B pueden promover su propia función así como la de otras células produciendo citoquinas. Harris y col., Nata. Immunol., 1: 475-482 (2000) . Entre algunas de las citoquinas que pueden producir las células B en la sinovia en AR están el TNF-alfa e IL-1, linfotoxina-alfa, IL-6, e IL-10.

Aunque se considera que la activación de células T es un componente clave en la patogénesis de la AR, un trabajo reciente que utiliza explantes de sinovia humana en ratones con trastornos de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) ha demostrado que la activación y retención de células T en la articulación es críticamente dependiente de la presencia de células B. Takemura y col., J. Immunol., 167: 4710-4718 (2001) . El papel preciso de las células B en esto no está claro, ya que otras APC no parecen tener el mismo efecto sobre las células T.

El daño estructural de las articulaciones es una consecuencia importante de la inflamación sinovial crónica. Entre el 60 % y el 95 % de los pacientes con artritis reumatoide (AR) desarrollan al menos una erosión radiográfica en los 3-8 años del inicio de la enfermedad (Paulus y col., J. Rheumatol., 23: 801-805 (1996) ; Hulsmans y col., Arthritis Rheum.

43: 1927-1940 (2000) ) . En el principio de la AR, la correlación entre la valoración del daño radiográfico y la capacidad funcional es débil, pero tras 8 años de enfermedad, los coeficientes de correlación pueden alcanzar hasta el 0, 68 (Scott y col., Rheumatology, 39: 122-132 (2000) ) . En 1.007 pacientes menores de 60 años de edad que tenían AR durante al menos cuatro años, Wolfe y col. (Arthritis Rheum, 43 Suppl. 9:S403 (2000) ) encontraron una asociación significativa entre la tasa de progresión de la valoración del daño radiográfico de Larsen (Larsen y col., Acta Radiol. Diagn. 18: 481-491 (1977) ) , el aumento... [Seguir leyendo]

1. Rituximab para su uso en un método para el tratamiento del daño articular en un sujeto con artritis reumatoide (AR) , en donde (a) el sujeto ha presentado una respuesta inadecuada a uno o más inhibidores del factor de necrosis anti-tumoral (TNF) ; (b) el sujeto recibió al menos un curso anterior de tratamiento con rituximab, y (c) el tratamiento comprende la administración de al menos un curso de tratamiento más con rituximab, en el que el curso de tratamiento adicional se administr.

2. 40 semanas tras el comienzo del curso de tratamiento anterior con rituximab y cada curso de tratamiento comprende la administración de dos dosis intravenosas de 1000 mg separadas 14 días.

2. Rituximab para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el sujeto respondía al menos a un curso de tratamiento anterior con rituximab.

3. Rituximab para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la AR es AR activa.

4. Rituximab para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho tratamiento es satisfactorio para parar o ralentizar la progresión del daño articular o estructural causado por artritis reumatoide o para evitar el desarrollo de daño articular producido por artritis reumatoide.

5. Rituximab para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el tratamiento comprende la administración de 20 rituximab y metotrexato.