Procedimiento para la purificación de compuestos de noroximorfona.

Procedimiento para preparar noroximorfona a partir de una composición en bruto,

que presenta un extracto vegetal o ha sido obtenida a partir de extractos vegetales, que comprende esencialmente compuestos de noroximorfona de fórmula (II) y que, como impurezas, contiene, como mínimo, uno de los compuestos de noroximorfona insaturados en posición α,β de fórmulas (Ia) y (Ib), así como otros compuestos de noroximorfona como impurezas:**Fórmula**

en el que los compuestos de noroximorfona de fórmula (II) corresponden a la siguiente fórmula:**Fórmula**

en la que

R1 significa hidrógeno o metilo, tal como están presentes en el extracto vegetal, o a un resto introducido de (C1-C4)-alquiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo introducido, caracterizado porque (a) la composición se hace reaccionar mediante una reacción en la que los grupos hidroxilo presentes en la mezcla se convierten en restos de fórmula -OR2, donde R2 representa el resto introducido y el resto de fórmula -OR2 representa un grupo éster, siendo R2 preferentemente formilcarbonilo, metilcarbonilo, triclorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, o bien un grupo éster de un ácido sulfónico, en el que R2 significa metilsulfonilo, bencilsulfonilo o p-toluoilsulfonilo, o el resto de fórmula -OR2 es un grupo éster de ácido carbónico, en el que R2 es (C1-C8)-alquiloxicarbonilo o feniloxicarbonilo, (b) el resto R2 introducido se vuelve a eliminar de los restos de fórmula -OR2, (c) la mezcla resultante se somete a hidrogenación selectiva, de tal modo que en la posición α,β de los compuestos de noroximorfona como impurezas se forma un enlace saturado y los grupos de fórmula -OR2 eventualmente presentes se convierten en un grupo hidroxilo, con lo que dicha hidrogenación selectiva tiene lugar en presencia de disolventes apróticos o en disolventes próticos, y (d) se aísla el compuesto de noroximorfona puro.

Procedimiento para la purificación de compuestos de noroximorfona

La presente invención se refiere a un procedimiento para la purificación de compuestos de noroximorfona. La presente invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de compuestos de noroximorfona puros, particularmente naltrexona y naloxona, particularmente naltrexona pura.

La denominación química de la noroximorfona es 7,8-dihidro-14-hidroxinormorf¡nona o a,p-d¡h¡dro-14- hidroxinormorfinona, y corresponde a la siguiente fórmula:

h o

N H

Noroximorfona

Los compuestos de noroximorfona y su preparación se describen, por ejemplo, en el documento DE 272 78 5. Un derivado seleccionado de la noroximorfona es el compuesto que se conoce como naltrexona, que corresponde a la siguiente fórmula química:

Naltrexona

La naltrexona, así como sus derivados y sales, tales como clorhidrato de naltrexona, bromuro de N-metilnaltrexona (metilnaltrexona) o metobromuro de naltrexona, son compuestos farmacéuticamente activos conocidos que se utilizan, particularmente, para disminuir la dependencia psicológica en las toxicomanías. Por ejemplo, el metobromuro de naltrexona se utiliza como antagonista del receptor MU para evitar los efectos secundarios de los narcóticos. La naloxona (n° CAS 465-65-5) está sustituida en el átomo de nitrógeno por un resto alilo y es farmacéuticamente activa de un modo análogo. Como derivados de la morfina, estos compuestos se sintetizan a partir de precursores derivados de la clase de los alcaloides similares a la morfina de la amapola silvestre. Puesto que la síntesis total de esta compleja clase de sustancias naturales resulta costosa, las materias primas para la síntesis de los compuestos de noroximorfona se obtienen de fuentes vegetales por extracción. Sin embargo, en la extracción a partir de plantas, en este caso la amapola, no se obtiene selectivamente un único compuesto, sino una mezcla de numerosos compuestos estructuralmente parecidos. Muchos de estos compuestos extraídos son tóxicos, o durante la transformación química posterior, por ejemplo en la síntesis de oximorfona, producen noroximorfona y naltrexona, que son compuestos tóxicos. Se han revelado como impurezas particularmente problemáticas los compuestos a,p-insaturados, tales como los compuestos de fórmula (la), (Ib) y (le).

Del mismo modo, en la mezcla de extracción vegetal pueden estar presentes como impurezas precursores potenciales de estos compuestos, tales como los correspondientes alcoholes sustituidos en a y/o p, que pueden dar lugar a su vez a compuestos a,p-¡nsaturados, tales como los compuestos de fórmula (la), (Ib) y (le). Además, en la preparación de la naltrexona a partir de los extractos vegetales mencionados anteriormente pueden producirse otros compuestos tóxicos a,p-insaturados, pudiendo ser dichos compuestos mutagénicos, teratogénicos y/o cancerígenos. Por consiguiente, los valores límite para estos compuestos en la naltrexona y los derivados de naltrexona se han disminuido hasta las 1 ppm, y en algunos casos hasta las 1 ppm. Sin embargo, en general, dicha especificación

difícilmente se cumple en los productos sintetizados por métodos conocidos a partir de materias primas extraídas de fuentes vegetales.

Ahora se ha descubierto que es posible mantener la cantidad de compuestos a,(3-insaturados en dicho valor límite de 1 ppm o por debajo del mismo si el extracto vegetal, que, además de compuesto de noroximorfona, comprende el correspondiente compuesto a,p-¡nsaturado y otras impurezas, o el producto de una etapa posterior de la síntesis de un compuesto de noroximorfona seleccionado, (a) se somete a una reacción en la que los grupos hidroxilo presentes en la mezcla se convierten en grupos salientes, (b) eventualmente, estos grupos salientes se vuelven a eliminar y a continuación (c) la mezcla obtenida se somete a una hidrogenación selectiva.

El término grupo saliente se refiere a un grupo de fórmula -OR2, tal como se describe a continuación. La conversión de los grupos hidroxilo presentes en la mezcla en grupos salientes de la etapa (a) se refiere a que los grupos hidroxilo presentes en la mezcla se convierten en restos de fórmula -OR2, donde R2 es el resto introducido. La eliminación de los grupos salientes de la etapa (b) se refiere al hecho de que se elimina el resto R2 introducido de los restos de fórmula -ÓR2.

En esta situación, la realización de la etapa (a) y la etapa (b), incluido un posible aislamiento de los productos de reacción, se lleva a cabo, preferentemente, en un medio no acuoso y preferentemente, asimismo, en un medio no alcohólico. Resulta preferente la eliminación de los grupos salientes antes de la hidrogenación. La hidrogenación, es decir, la etapa (c), se puede llevar a cabo en presencia de disolventes apróticos y, en condiciones suaves, también en presencia de disolventes próticos, como agua y alcoholes. Tras la hidrogenación, los posibles grupos salientes todavía presentes pueden eliminarse adicionalmente por hidrólisis.

Mediante esta transformación de los grupos hidroxilo presentes en la mezcla en grupos salientes [etapa (a)] y eventualmente la posterior eliminación de dichos grupos salientes [etapa (b)], en la hidrogenación [etapa (c)] se eliminan todas las impurezas críticas, que habitualmente están presentes en una cantidad del orden de aproximadamente 1. ppm en los productos de partida, hasta el punto de que dejan de ser analíticamente detectables por HPLC.

Resulta particularmente sorprendente que, mediante el pretratamiento, según la presente invención, del producto bruto, es decir, el extracto vegetal, la hidrogenación actúa de un modo tan selectivo que todos los subproductos críticos se eliminan casi por completo, formándose nuevamente en los compuestos de noroximorfona, a partir de los grupos salientes, los grupos hidroxilo deseados, sin que los grupos cetona presentes se hidrogenen, o se eliminen, o se conviertan en grupos hidroxilo. Una pureza elevada no se puede alcanzar mediante la simple hidrogenación de la mezcla en bruto. Presumiblemente, los precursores potenciales del compuesto de noroximorfona, tales como los correspondientes alcoholes sustituidos en a y/o en p, que están presentes como impurezas en la mezcla de extracto vegetal, se ven modificados por las reacciones, según la presente invención, de la etapa (a) o las etapas (a) y (b), de tal modo que los mismos o sus derivados (por ejemplo, productos de eliminación) de estas reacciones se convierten en grupos metileno mediante la hidrogenación de la etapa (c). Sin embargo, la presente invención no se limita a esta descripción.

Según la presente invención, en la preparación de noroximorfona o en su procesamiento posterior para obtener naltrexona o naloxona y sus sales, también se puede, por ejemplo, someter la mezcla de partida o cualquier producto intermedio, o incluso el producto final, es decir la naltrexona o la naloxona, preferentemente la mezcla de partida o un producto intermedio, al tratamiento, según la presente invención, de la etapa (a) y la etapa (b) y, a continuación, a hidrogenación.

Habitualmente, la mezcla de partida comprende oximorfona,

Oximorfona

preparada a partir de los productos naturales tebaína u oripavina, extraídos de materiales vegetales.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de noroximorfona a partir de una composición cruda, que consiste en un extracto vegetal o ha sido obtenida a partir de extractos vegetales, que comprende esencialmente compuestos de noroximorfona de fórmula (II) y que como impurezas contiene, como mínimo, un compuesto de noroximorfona insaturado en posición a,(3 de fórmulas (la) y (Ib), así como otros compuestos de noroximorfona como impurezas:

H O

H O

N------

N H

O

O

(la)

(Ib)

en el que los compuestos de noroximorfona de fórmula (II) corresponden a la siguiente fórmula:

HO

NR1

(M)

O

en la que

Ri significa hidrógeno o metilo, tal como están presentes en el extracto vegetal, o a un resto (Ci-C4)- alquiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo introducido, caracterizado porque (a) la composición se hace reaccionar a través de una reacción mediante la cual los grupos hidroxilo presentes en la mezcla se convierten en restos de fórmula -OR2, donde R2 representa el resto introducido y el resto de fórmula -OR2 representa un grupo éster, siendo R2 preferentemente formilcarbonilo, metilcarbonilo, triclorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, o bien un grupo éster de un ácido sulfónico, en el que R2 se refiere... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar noroximorfona a partir de una composición en bruto, que presenta un extracto vegetal o ha sido obtenida a partir de extractos vegetales, que comprende esencialmente compuestos de noroximorfona de fórmula (II) y que, como impurezas, contiene, como mínimo, uno de los compuestos de noroximorfona insaturados en posición a,(3 de fórmulas (la) y (Ib), así como otros compuestos de noroximorfona como impurezas:

en el que los compuestos de noroximorfona de fórmula (II) corresponden a la siguiente fórmula:

en la que

Ri significa hidrógeno o metilo, tal como están presentes en el extracto vegetal, o a un resto introducido de (Ci-C4)-alquiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo introducido, caracterizado porque (a) la composición se hace reaccionar mediante una reacción en la que los grupos hidroxilo presentes en la mezcla se convierten en restos de fórmula -OR2, donde R2 representa el resto introducido y el resto de fórmula -OR2 representa un grupo éster, siendo R2 preferentemente formilcarbonilo, metilcarbonilo, triclorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, o bien un grupo éster de un ácido sulfónico, en el que R2 significa metilsulfonilo, bencilsulfonilo o p-toluoilsulfonilo, o el resto de fórmula -OR2 es un grupo éster de ácido carbónico, en el que R2 es (Ci-CsJ-alquiloxicarbonilo o feniloxicarbonilo, (b) el resto R2 introducido se vuelve a eliminar de los restos de fórmula -OR2, (c) la mezcla resultante se somete a hidrogenación selectiva, de tal modo que en la posición a,(3 de los compuestos de noroximorfona como impurezas se forma un enlace saturado y los grupos de fórmula -OR2 eventualmente presentes se convierten en un grupo hidroxilo, con lo que dicha hidrogenación selectiva tiene lugar en presencia de disolventes apróticos o en disolventes próticos, y (d) se aísla el compuesto de noroximorfona puro.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado porque los restos R2 introducidos se eliminan de los restos de fórmula -OR2 antes de la hidrogenación selectiva [etapa (c)j.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado porque el tratamiento de la etapa (a), la etapa (b) y la etapa (c) se lleva a cabo en un medio no acuoso y preferentemente, asimismo, en un medio no alcohólico.

4. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1a 3, caracterizado porque el disolvente aprótico utilizado en la hidrogenación selectiva [etapa (c)] presenta un compuesto éster, preferentemente acetato de etilo, y el disolvente prótico es, preferentemente, agua y/o un alcohol.

5. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque tras la hidrogenación [etapa (c)], los restos R2 todavía presentes se eliminan de los restos de fórmula -OR2 por hidrólisis.

6. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es hidrógeno o metilo.

7. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es etiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo (Boc).

8. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque -OR2 es un grupo éster de ácido carbónico, en el que R2 es etiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo (Boc), ciclohexiloxicarbonilo, preferentemente etiloxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo (Boc).

9. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la composición contiene como

sólido en total, como mínimo, el 7% en peso, preferentemente, como mínimo, el 8% en peso y preferentemente, como mínimo, el 9% en peso de compuestos de noroximorfona, en el que la relación de compuestos de noroximorfona de fórmula (II) con respecto a compuestos de noroximorfona como impurezas es de entre el 99,8% en peso y el 99,999% en peso de compuestos de noroximorfona de fórmula (II) y entre el ,2% en peso y el 1 ,1 % en peso de compuestos de impurezas, constituyendo la suma de todos los sólidos presentes en el extracto

el 1% en peso.

1. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la noroximorfona obtenida en la etapa (c) o la etapa (d) se convierte posteriormente en naltrexona o naloxona, o una sal de estos compuestos, o un

derivado cuaternario de estos compuestos, preferentemente clorhidrato, bromhidrato, metocloruro o metobromuro, preferentemente clorhidrato de naltrexona, bromhidrato de naltrexona, metobromuro de naltrexona o metocloruro de naltrexona.

11. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 1, caracterizado porque la concentración de los 2 compuestos de noroximorfona insaturados en posición a,p como impurezas en el compuesto de noroximorfona puro,

obtenido según la etapa (d), es menor de 1 ppm.