Materiales y métodos para la administración mínimamente invasiva de una composición fluida que contiene células.

Una composición fluida que comprende una matriz biocompatible y células endoteliales o células que tienen un fenotipo de tipo endotelial,

para utilización en el tratamiento de un tejido isquémico, en donde dicha composición fluida se administra por inyección percutánea a un sitio extraluminal en, o adyacente a, o en la proximidad del tejido isquémico en una cantidad eficaz para tratar el tejido isquémico.

Materiales y métodos para la administración mínimamente invasiva de una composición fluida que contiene células Antecedentes de la invención

Las enfermedades cardiovasculares representan más de 50 millones de muertes en el mundo y 1 millón de muertes en los Estados Unidos cada año. Aproximadamente 1,5 millones de procedimientos se realizan cada año en los Estados Unidos en un intento por aliviar las lesiones arteriales obstructivas que se originan espontáneamente a partir de estas enfermedades. Estos procedimientos incluyen la angioplastia con balón asistida por láser, aterectomía, endoprótesis endovasculares e injertos de derivaciones, por nombrar sólo algunos. La eficacia a largo plazo de la angioplastia, de los injertos de derivaciones vasculares e incluso del trasplante de órganos, se ve limitada por las arteriopatías aceleradas que siguen a tales procedimientos. La pérdida de integridad endotelial, la trombosis oclusiva, el espasmo y la migración y proliferación de células del músculo liso que dan como resultado la hiperplasia de la íntima son ejemplos típicos de dichas arteriopatías. Por ejemplo, la reestenosis lleva a lesiones arteriales obstructivas en el 20 al 50 % de dichos pacientes. En el plazo de tres a seis meses después de la angioplastia coronaria, más de un tercio de los pacientes requieren una intervención adicional, otra angioplastia o incluso cirugía de derivación. Los dispositivos de aterectomía no son mejores; como el número de pacientes sometidos a este procedimiento aumenta, las tasas de reestenosis han subido desde el 10 hasta el 47 %. El uso de endoprótesis endovasculares ha sido también un tanto decepcionante en este sentido. Un estudio reciente notifica una tasa del 35 % de reestenosis en adición a aproximadamente un 5 % de pacientes que sufren una complicación aguda, tal como una oclusión repentina en los primeros días después de la inserción.

Se han observado problemas similares en pacientes que se someten a cirugía de derivación vascular. El tiempo medio de vida de un injerto aortocoronario de interposición de vena safena es de sólo siete años. El diez por ciento de todos los injertos de este tipo se ocluyen en las primeras semanas tras la cirugía. Al año y a los cinco años, el 20 y el 35 % de los injertos están ocluidos, respectivamente. Las fístulas arteriovenosas en pacientes sometidos a diálisis presentan la misma patología, limitando la eficacia de la hemodiálisis.

La marca distintiva de las arteriopatías aceleradas, tal como la reestenosis, es la proliferación exuberante de células del músculo liso y la deposición de una gran cantidad de matriz extracelular generada por estas células. Ahora ha resultado evidente que tanto la aterosclerosis nativa como las arteriopatías aceleradas que siguen a intervenciones mecánicas comparten un suceso patológico inicial común, la pérdida de integridad y función de las células

endoteliales.

La monocapa endotelial reviste la pared arterial y sirve como un biorregulador doble de la fisiología vascular. El endotelio proporciona integridad estructural al vaso sanguíneo formando una barrera continua, permeable de manera selectiva, no trombogénica, entre la sangre circulante y la pared arterial. Sin embargo, se aprecia cada vez más que el endotelio también produce y suministra productos que controlan el flujo sanguíneo, el tono de los vasos, la trombosis oclusiva, la activación, adhesión y agregación plaquetaria, la adhesión leucocitaria, la infiltración de monocitos, y la migración y proliferación de células del músculo liso. Puesto que los mitógenos de las células del músculo liso son ubicuos dentro de la pared arterial, la presencia de un endotelio intacto es la que mantiene el vaso sanguíneo normal en un estado de reposo. Tras el daño o la separación del endotelio, también se eliminan los compuestos segregados por el endotelio, y se activa una secuencia de acontecimientos que conduce a la proliferación y migración incontroladas de las células del músculo liso, dando como resultado lesiones arteriales obstructivas.

Muchas intervenciones clínicas empleadas actualmente para tratar enfermedades cardiovasculares, incluyendo angioplastia coronaria, colocación de endoprótesis coronarias y aterectomía, pueden llevarse a cabo utilizando procedimientos quirúrgicos cerrados no invasivos. Estas estrategias de intervención endovascular no invasiva deben ir acompañadas de un modo de administración endovascular similarmente mínimamente invasivo, de un material terapéutico al sitio de la intervención vascular para tratar al endotelio objetivo lesionado o enfermo resultante.

Además, los métodos actuales de administración de materiales terapéuticos por vía endovascular se basan en la administración de los materiales a la superficie luminal interior del vaso sanguíneo. Sin embargo, la administración de materiales o agentes terapéuticos a la superficie luminal interior sólo proporciona un beneficio transitorio a un endotelio objetivo lesionado o enfermo, puesto que el contacto con la sangre circulante limita la eficacia y la duración de la actividad.

El documento US-A-8 723 131, se refiere a un material de injerto compuesto de médula ósea, que comprende una matriz ¡mplantable biocompatible porosa que está enriquecida con una población de células progenitoras y un material coagulado en forma de un coágulo sanguíneo, médula ósea, gel de plaquetas o un material de coágulos de fibrina, estando dicha matriz compuesta de una superficie biocompatible porosa.

El documento US-A-2003/0163192, se refiere a un método para tratar una arteria enferma que comprende la administración de una composición fluida al sitio vascular afectado en condiciones en las que la composición forma in situ una película sólida que se adhiere a la pared vascular, aislando así el sitio vascular del flujo sanguíneo sistémico.

El documento US-A-2002/0090398, describe una composición fluida que contiene una matriz de un polímero biocompatible y un agente bioactivo, mediante la cual dicha composición se puede administrar dentro de una matriz sólida in situ como un Implante.

El documento US-A-2001/0036451, se refiere a composiciones embólicas que comprenden una estructura principal polimérica que contiene cadenas que llevan grupos reticulables que pueden formar hidrogeles mediante reticulación.

El documento WO 2004/084921 describe células progenitoras mesenquimales perivasculares para uso en la inducción de la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Sumario de la invención

La presente invención aprovecha el descubrimiento de que las células injertadas en, sobre o dentro de una composición fluida implantable, se pueden formular para múltiples modos de administración mínimamente invasiva, por ejemplo, administración endovascular y deposición perivascular en, adyacente a, o en la proximidad de una superficie extraluminal de una estructura anatómica tubular, tal como, pero sin limitarse a, un vaso sanguíneo. También se contempla en el presente documento la administración mínimamente invasiva en, sobre o alrededor de una superficie exterior de una estructura anatómica tubular. En el caso de un vaso sanguíneo, los materiales de la presente invención son adecuados para tratar y controlar las secuelas clínicas asociadas con las intervenciones vasculares o enfermedades cardiovasculares.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición fluida como se define en las reivindicaciones. Según una realización, la estructura anatómica tubular es un vaso sanguíneo. La composición fluida se proporciona, según algunas realizaciones, en una cantidad eficaz para reducir la proliferación de células del músculo liso, la trombosis oclusiva, la hiperplasia de la íntima, la reestenosis, la inflamación o vasodilatación aguda o crónica, por nombrar sólo algunas, en el sitio lesionado o enfermo. Para los fines de la presente invención, la composición fluida significa una composición que se puede administrar utilizando una inyección o un dispositivo de administración de tipo inyección tal como, pero sin limitarse a ellos, una aguja, una jeringa o un catéter. También se contemplan en el presente documento otros dispositivos de administración que emplean extrusión, eyección o expulsión.

Según una realización, las células de la composición fluida son células endoteliales o células que tienen un fenotipo de tipo endotelial. Según otra realización, las células son un cocultivo de dos o más tipos de células. Los dos o más tipos de células se seleccionan del grupo que consiste en células endoteliales, células epiteliales, células del músculo liso, fibroblastos, células madre, células progenitoras endoteliales... [Seguir leyendo]

1. Una composición fluida que comprende una matriz biocompatible y células endoteliales o células que tienen un fenotipo de tipo endotelial, para utilización en el tratamiento de un tejido isquémico, en donde dicha composición fluida se administra por inyección percutánea a un sitio extraluminal en, o adyacente a, o en la proximidad del tejido isquémico en una cantidad eficaz para tratar el tejido isquémico.

2. La composición según la reivindicación 1, para utilización en el tratamiento de la isquemia periférica.

3. Una composición fluida que comprende una matriz biocompatible y células para utilización en el tratamiento de un sitio lesionado o enfermo en una superficie no luminal de una estructura anatómica tubular, en donde dicha composición fluida se administra por inyección percutánea a una superficie extraluminal en, o adyacente a, o en la proximidad del sitio lesionado o enfermo en una cantidad eficaz para tratar el sitio lesionado o enfermo.

4. La composición según la reivindicación 3, en donde el sitio lesionado o enfermo está dentro de la adventicia, media o íntima o sobre una superficie exterior de un vaso sanguíneo.

5. La composición según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en donde la estructura anatómica tubular se selecciona de: los conductos lagrimales, la tráquea, bronquios, bronquiolos, fosas nasales, senos, vías respiratorias, trompas de Eustaquio, el conducto auditivo externo, cavidad bucal, el esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado, el intestino grueso, conductos biliares, el uréter, la vejiga, la uretra, las trompas de Falopio, el útero, la vagina y otros conductos del aparato reproductor femenino y el conducto deferente y otros conductos del aparato reproductor masculino.

6. Una composición fluida que comprende una matriz biocompatible y células endoteliales o células que tienen un fenotipo de tipo endotelial, para utilización en el tratamiento de una lesión vascular que resulta de una intervención vascular, en donde dicha composición fluida se administra por inyección percutánea a una superficie extraluminal en, o adyacente a, o en la proximidad del sitio de la lesión vascular en una cantidad eficaz para tratar el sitio lesionado.

7. La composición según la reivindicación 6, en donde la lesión vascular resulta de una anastomosis vascular, por ejemplo un injerto arteriovenoso, una fístula arterlovenosa o un injerto periférico.

8. La composición según la reivindicación 6, en donde la lesión vascular resulta de un injerto de una derivación arterial o de un Injerto de una derivación periférica.

9. La composición según la reivindicación 6, en donde la lesión vascular resulta de un trasplante de órganos.

10. La composición según la reivindicación 6, en donde la lesión vascular resulta de angioplastia, aterectomía o colocación de endoprótesls vasculares.

11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición se administra por un procedimiento cerrado mínimamente invasivo.

12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en donde las células son células endoteliales o células que tienen un fenotipo de tipo endotelial

13. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dichas células son una población de células confluente, una población de células casi confluente, una población de células posconfluente o una población de células que tiene uno cualquiera de los fenotipos anteriores.

14. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la matriz biocompatible comprende partículas o microportadores.

15. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la matriz biocompatible comprende gelatina, colágeno, fibronectina, fibrina, laminina, un péptido de unión o una combinación de cualquiera de los anteriores.

16. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha cantidad eficaz de la composición fluida reduce la proliferación de las células del músculo liso, reduce la trombosis oclusiva, reduce la hiperplasia de la íntima, reduce la estenosis o reestenosis, reduce la inflamación aguda, reduce la inflamación crónica, o reduce la vasodilatación o el vasoespasmo en el sitio lesionado o enfermo.

17. Un dispositivo de administración tipo inyección, que comprende:

(a) una aguja con diámetro interno de calibre 22-26; y

(b) una composición fluida que comprende una suspensión de partículas de gelatina que tienen un diámetro de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 500 pm, teniendo dichas partículas células endoteliales o células que tienen un fenotipo de tipo endotelial, adheridas a las mismas;

siendo apropiado dicho dispositivo para uso en un método de tratamiento de un sitio lesionado o enfermo mediante 5 la deposición extraluminal o no luminal de dicha composición fluida en, adyacente a, o en la proximidad de dicho sitio lesionado o enfermo, en una cantidad eficaz para tratar dicho sitio lesionado o enfermo.

18. El dispositivo según la reivindicación 17, en donde el método de tratamiento del sitio lesionado o enfermo es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

19. El dispositivo según la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en donde dichas células son como se definen en 10 la reivindicación 13.