Ligandos de PDE10 radiomarcados.

Compuesto de fórmula (1)**Fórmula**

o una forma estereoisomérica del mismo,

en la que

R1 es 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 3-fluoropropilo;

**Fórmula**

n es 1, 2 ó 3;

cada R2 es independientemente alquilo C1-3, ciclopropilo, alquiloxilo C1-3, haloalquiloxilo C1-3, halo, trifluorometilo,

trifluorometoxilo, difluorometoxilo o ciano,

en la que al menos un F es [18F],

o un solvato o una forma de sal del mismo.

Ligandos de PDE1 radiomarcados Campo de la invención

La presente invención se refiere a ligandos de PDE1 radiomarcados selectivos, novedosos, que son útiles para la obtención de imágenes y la cuantificación de la enzima PDE1A en tejidos, usando tomografía de emisión de positrones (PET). La invención también se refiere a composiciones que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para la obtención de imágenes de un tejido, células o un huésped, in vitro o in vivo.

Antecedentes de la invención

Las fosfodiesterasas (PDE) son una familia de enzimas codificadas por 21 genes y subdivididas en 11 familias distintas según las propiedades estructurales y funcionales. Estas enzimas inactivan metabólicamente segundos mensajeros intracelulares que se producen ampliamente, adenosina monofosfato 3,5-cíclico (AMPc) y guanosina monofosfato 3,5-cíclico (GMPc). Estos dos mensajeros regulan una amplia variedad de procesos biológicos, incluyendo la producción y la acción de mediadores proinflamatorios, la función de canales iónicos, la contracción muscular, el aprendizaje, la diferenciación, la apoptosis, la lipogénesis, glucogenólisis y la gluconeogénesis. Realizan esto mediante la activación de proteína cinasa A (PKA) y proteína cinasa G (PKG), que a su vez fosforilan una amplia variedad de sustratos incluyendo factores de transcripción y canales iónicos que regulan innumerables respuestas fisiológicas. En las neuronas, esto incluye la activación de cinasas dependientes de AMPc y GMPc y la fosforilación posterior de proteínas implicadas en la regulación aguda de la transmisión sinóptica así como en la supervivencia y diferenciación neuronal. Las concentraciones intracelulares de AMPc y GMPc están estrictamente reguladas mediante la tasa de biosíntesis por ciclasas y mediante la tasa de degradación por PDE. Las PDE son hidrolasas que inactivan AMPc y GMPc mediante hidrólisis catalítica del enlace éster en 3, formando el 5- monofosfato inactivo (esquema 1).

Esquema 1

AMPc X = NH2, Y = H GMPc X = =, Y = NH2

5-AMP/GMP

Basándose en la especificidad de sustrato, las familias de PDE pueden dividirse en tres grupos: i) las PDE específicas de AMPc, que incluyen PDE4, 7 y 8; ii) las enzimas PDE5 y 9 selectivas de GMPc; y iii) las PDE de sustrato doble, PDE1, 2 y 3, así como PDE1 y 11. El descubrimiento de la fosfodiesterasa 1A (PDE1A) se notificó en 1999. De las 11 familias de PDE conocidas, PDE1A tiene la distribución más restringida con expresión elevada sólo en el cerebro y los testículos. En el cerebro, ARNm y proteína de PDE1A se expresan altamente en el cuerpo estriado. Esta distribución única de PDE1A en el cerebro, junto con el aumento de su caracterización farmacológica, apunta al posible uso de inhibidores de PDE1A para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como esquizofrenia.

La tomografía de emisión de positrones (PET) es una técnica de obtención de imágenes no invasiva que ofrece la resolución espacial y temporal más alta de todas las técnicas de obtención de imágenes nucleares y tiene la ventaja añadida de que puede permitir la cuantificación real de concentraciones de trazador en tejidos. Usa radionúclidos que emiten de positrones tales como, por ejemplo, 15,13N, 11C y 18F para la detección.

El documento WO 26/72828 (Pfizer) da a conocer compuestos de quinolina heteroaromáticos como inhibidores de PDE1 selectivos. El documento WO 27/129183 (Pfizer) da a conocer compuestos de heteroarilo bicíclicos como inhibidores de PDE1.

Zhude Tu et al. dan a conocer [11C]-papaverina como trazador de PET para la obtención de imágenes de PDE1A (Nuclear Medicine and Biology, 37, 59-516, 21) y concluyen que no es un radioligando ideal para la obtención de

imágenes clínica de PDE1A en el sistema nervioso central. Se opina que se requieren análogos que tengan selectividad superior por PDE1A con respecto a PDE3 y propiedades farmacocinéticas mejoradas.

El documento WO 21/97367 da a conocer compuestos de quinolina radiomarcados, por ejemplo 2-{4-[1-(2- [18F]fluoroetil)-4-piridin-4-¡l-1 H-pirazol-3-ilj-fenoximetilj-quinolina, útiles como ligandos de PDE1A.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1 es 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 3-fluoropropilo; n es 1,2 ó 3;

cada R2 es independientemente alquilo C1-3, ciclopropilo, alquiloxilo C1-3, alquiloxilo C1-3, halo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo o ciano,

en la que al menos un F es [18F],

o un solvato o una forma de sal del mismo.

La invención también se refiere a compuestos precursores para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, teniendo dichos compuestos la fórmula (VI).

o una forma estereoisomérica de los mismos, en la que m es 1 ó 2; n es 1,2 ó 3;

cada R2 es independientemente alquilo C1-3, ciclopropilo, alquiloxilo C1-3, alquiloxilo C1-3, halo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo o ciano,

o un solvato o una forma de sal del mismo

En el presente documento también se dan a conocer compuestos de referencia que corresponden a los [19F]- compuestos de fórmula (I).

Se muestra de manera ilustrativa de la invención una composición estéril que comprende un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, disuelto en una formulación apropiada.

Se muestra a modo de ejemplo un uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en el presente documento para, o un método de, obtención de imágenes de un tejido, células o un huésped, in vitro o in vivo.

Se muestra adicionalmente a modo de ejemplo de la invención un método de obtención de imágenes de un tejido, células o un huésped, que comprende poner en contacto con o administrar a un tejido, células o un huésped un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, y la obtención de imágenes del tejido, las células o el huésped con un sistema de obtención de imágenes mediante tomografía de emisión de positrones.

Adicionalmente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto según la fórmula (I) tal como se describe en el presente documento, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto según la fórmula (V) tal como se describe en el presente documento, con 11ChÍ3Í o 11CH3Tf en presencia de una base en un disolvente inerte.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente en el presente documento y a los solvatos y las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se refiere además a compuestos precursores de fórmula (VI).

En una realización, R1 es 2-fluoroetilo.

En otra realización R2 es 6-metilo, 3,5-dimetilo o 5-metoxilo.

En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) es 2-[[4-[1-(2-fluoroetil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3- il]fenoxi]metil]-3,5-dimetil-piridina.succinato (B-3).

Los compuestos de fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para la obtención de imágenes de un tejido, células o un huésped, in vitro o in vivo. En particular, la invención se refiere a un método de obtención de imágenes o de cuantificación de PDE1A en un tejido, células o un huésped in vitro o in vivo.

Las células y los tejidos son preferiblemente células y tejidos del sistema nervioso central en los que PDE1 es abundante. Como ya se mencionó, PDE1A es abundante en tejido del sistema nervioso central, más en particular, en tejido del sistema nervioso central que forma el cerebro; más en particular, que forma el cuerpo estriado.

Cuando se realiza el método in vivo, el huésped es un mamífero. En tales casos particulares, el compuesto de fórmula (I) se administra por vía intravenosa, por ejemplo, mediante inyección con una jeringa o por medio de una vía intravenosa periférica, tal como un catéter corto.

Cuando el huésped es un ser humano, el compuesto de fórmula (I) o una composición estéril que comprende una solución salina estéril de un compuesto de fórmula (I), puede administrarse en particular mediante administración intravenosa en el brazo, en cualquier vena identificable, en particular en el dorso de la mano, o en la vena mediana cubital en el codo.

Por tanto, en una realización particular, la invención se refiere a un... [Seguir leyendo]

1Compuesto de fórmula (1)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1 es 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 3-fluoropropilo; n es 1,2 ó 3;

cada R2 es independientemente alquilo C1-3, ciclopropilo, alquiloxilo C1-3, haloalquiloxilo C1-3, halo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo o ciano,

en la que al menos un F es [1SF],

o un solvato o una forma de sal del mismo.

2.- Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es 2-fluoroetilo.

3.- Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es 6-metilo, 3,5-dimetilo o 5-metoxilo.

4.- Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2-[[4-[1-(2-fluoroetil)-4-(4-pir¡d¡nil)-fH-p¡razol-3- il]fenoxi]metil]-3,5-dimetilpiridina.succinato.

5.- Composición estéril que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 disuelto en solución salina.

6.- Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 para la obtención de imágenes de un tejido, células o un huésped, in vitro o in vivo.

7.- Método de obtención de imágenes de un tejido, células o un huésped, que comprende poner en contacto con o administrar a un tejido, células o un huésped un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, y obtener imágenes del tejido, las células o el huésped con un sistema de obtención de imágenes mediante tomografía de emisión de positrones.

8.- Compuesto precursor de fórmula (VI)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que

m es 1 ó 2;

n es 1,2 ó 3;

cada R2 es independientemente alquilo C1-3, ciclopropilo, alquiloxilo C1-3, halo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo o ciano,

o un solvato o una forma de sal del mismo.