Procedimiento para la síntesis de biariloxazolidinonas.

Procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula:

**Fórmula**

comprendiendo el procedimiento las etapas de:

combinar un compuesto (I) de fórmula:**Fórmula**

con un compuesto (II) de la fórmula:**Fórmula**

en un disolvente que comprende una mezcla de agua, tolueno y etanol,

en presencia de un carbonato de potasio y un catalizador de paladio,

en el que el catalizador de paladio es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y la razón de los equivalentes de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) con respecto a los equivalentes del compuesto (I) es de 1:20;

en el que además,

R3 es -NHC(O)R4 y R4 es -CH3;

M-L es M-CH2-X-CH2, en el que X es NR4 y R4 es H o un grupo protector de amina seleccionado del grupo que consiste en:

a) bencilo, b) t-butildimetilsililo, c) t-butildifenilsililo, d) t-butiloxicarbonilo, e) p-metoxibencilo, f) metoximetilo, g) tosilo, h) trifluoroacetilo; i) trimetilsililo, j) fluorenilmetiloxicarbonilo, k) 2-trimetilsililetoxicarbonilo, l) 1-metil-1-(4-bifenilil)etoxicarbonilo, m) aliloxicarbonilo y n) benciloxicarbonilo;

M es triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol;

Z es I; y

Q es -B(OH)2.

Procedimiento para la síntesis de biariloxazolidinonas Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a un procedimiento para sintetizar agentes antiinfecciosos, antiprollferativos, antimflamatorios y procinéticos. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar compuestos de biariloxazolidinona que son útiles como agentes terapéuticos.

Antecedentes

Desde el descubrimiento de la penicilina en la década de 192 y la estreptomicina en la década de 194, se han descubierto o se han diseñado específicamente muchos compuestos nuevos para su uso como agentes antibióticos. Una vez se creyó que las enfermedades infecciosas podían controlarse o erradicarse completamente con el uso de tales agentes terapéuticos. Sin embargo, tales creencias se han visto sacudidas por el hecho de que las cepas de células o microorganismos resistentes a los agentes terapéuticos actualmente eficaces continúan evolucionando. De hecho, prácticamente cada agente antibiótico desarrollado para uso clínico ha encontrado en última instancia problemas con la aparición de bacterias resistentes. Por ejemplo, han surgido cepas resistentes de bacterias Gram positivas tales como estafilococos resistentes a la meticilina, estreptococos resistentes a la penicilina y enterococos resistentes a la vancomicina, que pueden provocar resultados graves e incluso mortales para los pacientes infectados con tales bacterias resistentes. Han surgido bacterias que son resistentes a los antibióticos macrólidos, es decir, antibióticos a base de un anillo de lactona de 14 a 16 miembros. Además, se han identificado cepas resistentes de bacterias Gram negativas tal como H. influenzae y M. catarrhalis. Véase, por ejemplo, F.D. Lowry, "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus", J. Clin. Invest., 23, 111(9), 1265-1273; y Gold, H.S. y Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance", N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53.

El problema de la resistencia no se limita al área de los agentes antiinfecciosos, porque también se ha encontrado resistencia con los agentes antiproliferativos usados en la quimioterapia para el cáncer. Por tanto, existe la necesidad de nuevos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos que sean eficaces tanto contra bacterias resistentes como contra cepas resistentes de células cancerosas.

En el área de los antibióticos, a pesar del problema del aumento de la resistencia a los antibióticos, no se ha desarrollado ninguna nueva clase Importante de antibióticos para su uso clínico desde la autorización en los Estados Unidos en el 2 del antibiótico que contiene anillo de oxazolidinona, N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo- 5-oxazolldlnlljmetllacetamlda, que se conoce como llnezollda y se vende bajo el nombre comercial Zyvox® (véase el compuesto A). Véase, R.C. Moellering, Jr., "Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial", Annals of Infernal Medicine, 23, 138(2), 135-142.

La linezolida se autorizó para su uso como un agente antibacteriano activo contra organismos Gram positivos. Desafortunadamente, ya se han notificado cepas de organismos resistentes a la llnezollda. Véase, Tslodras et al., Lancet, 21, 358, 27; Gonzales et al., Lancet, 21, 357, 1179; Zurenko et al., Proceedlngs Of The 39th Annual Intersclence Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (ICAAC); San Francisco, CA, EE.UU., (26-29 de septiembre de 1999). Debido a que la llnezollda es un agente antlmlcroblano tanto clínicamente eficaz como comerclalmente significativo, los Investigadores han estado trabajando para desarrollar otros derivados de linezolida eficaces.

A pesar de lo anterior, existe la necesidad continua de nuevos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos. Además, debido a que muchos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos tienen utilidad como agentes antimflamatorios y agentes procinéticos, también existe la necesidad continua de nuevos compuestos útiles como agentes antimflamatorios y proeméticos, así como métodos para elaborar tales compuestos.

Sumario de la invención

La presente Invención proporciona procedimientos para preparar compuestos de biariloxazolidinona tal como se define en las reivindicaciones.

Los procedimientos proporcionan generalmente el compuesto de biariloxazolidinona deseado al o casi al final del procedimiento global, y generalmente no es necesaria la manipulación sintética adicional del sistema de biarilo o sus sustituyentes.

Lo anterior y otros aspectos y realizaciones de la invención pueden entenderse de manera más completa haciendo referencia a la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para preparar compuestos de biariloxazolidinona útiles como agentes antiproliferativos y/o agentes antiinfecciosos. Los compuestos pueden usarse sin limitación, por ejemplo, como agentes anticancerosos, antimicrobianos, antibacterianos, antifúngicos, antiparasitarios y/o antivirales. Además, los compuestos producidos mediante los procedimientos de la invención pueden usarse sin limitación como agentes antiinflamatorios, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas de las vías aéreas y/o como agentes procinéticos, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de trastornos en la motilidad gastrointestinal tales como la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la gastroparesia (diabética y posquirúrgica), el síndrome de intestino irritable y el estreñimiento.

Los compuestos sintetizados según los métodos de la invención pueden usarse para tratar un trastorno en un mamífero administrando al mamífero una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la invención para mejorar de ese modo un síntoma de un trastorno particular. Tal trastorno puede seleccionarse del grupo que consiste en una infección cutánea, neumonía nosocomial, neumonía posviral, una infección abdominal, una infección del tracto urinario, bacteriemia, septicemia, endocarditis, una infección de las derivaciones auriculoventriculares, una infección del acceso vascular, meningitis, profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección articular, una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, una infección por enterococos resistentes a la vancomicina, una infección por organismos resistentes a la linezolida y tuberculosis.

1. Definiciones

El término "sustituido/a" tal como se usa en el presente documento, significa que se remplaza cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo designado con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando el sustituyente es ceto (es decir, =), entonces se remplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. Los dobles enlaces del anillo, tal como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de un ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de las definas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se pretenden todas las formas isómeras geométricas, racémicas, diastereoméricas, y quirales de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma isómera o estereoquímica específica. También se considera que todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos forman parte de la presente invención.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1)... [Seguir leyendo]

Procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula:

comprendiendo el procedimiento las etapas de: combinar un compuesto (I) de fórmula:

Q

con un compuesto (II) de la fórmula:

Z

R3

en un disolvente que comprende una mezcla de agua, tolueno y etanol, en presencia de un carbonato de potasio y un catalizador de paladio,

en el que el catalizador de paladio es tetrakis(trifenilfosfina)paladio () y la razón de los equivalentes de tetrakis(trifenilfosfina)paladio () con respecto a los equivalentes del compuesto (I) es de 1:2;

en el que además,

R3 es -NHC()R4 y R4 es -CH3;

M-L es M-CH2-X-CH2, en el que X es NR4 y R4 es H o un grupo protector de amina seleccionado del grupo que consiste en:

a) bencilo, b) t-butildimetilsililo, c) t-butildifenilsllllo, d) t-butiloxicarbonilo, e) p-metoxibencilo, f) metoximetllo, g) tosllo, h) trlfluoroacetilo; i) trimetilsililo, j) fluorenilmetiloxicarbonilo, k) 2-trlmetilsilil- etoxlcarbonllo, I) 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etoxicarbonilo, m) allloxicarbonilo y n) benciloxicarbonilo;

M es triazol, tetrazol, oxazol, ¡soxazol;

Z es I; y

Q es -B(OH)2.

Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X es -NR4 y R4 es H.

Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X es -NR4 y R4 es un grupo protector de amina.

Procedimiento según la reivindicación 3, que comprende además la etapa de eliminar el grupo protector de amina.

Procedimiento según la reivindicación 1, en el que M es isoxazol-4-ilo.

Procedimiento según la reivindicación 1, en el que M es [1,2,3]triazol-1-ilo.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que M es [1,2,3]triazol-4-ilo.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la razón de los equivalentes de la base con respecto a los equivalentes del compuesto (I) es de 3:1.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la mezcla de agua, tolueno y etanol está en una razón de 1:3:1 en volumen.

Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el procedimiento se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente.