Procedimiento para la producción de benzofuranos.

Un compuesto de fórmula VII,**Fórmula**

en la que

R1 es alquilo con 1,

2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono;

R2 es metoxi, OCH2C6H5, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N(CH2CH2CH2CH3)2;

y una de sus sales.

Procedimiento para la producción de benzofuranos Un procedimiento para la producción de 2-alquil-3-aroil-5-nitrobenzofuranos por acilación de 2- (2-hidroxi-5-nitrofenil) 1-aril-etanonas y posterior tratamiento de los ésteres con combinaciones de bases y ácidos protónicos o ácidos de Lewis. Este procedimiento puede utilizarse para la producción de Dronedarona. Además, se proporcionan nuevos compuestos intermedios para la preparación de Dronedarona.

La presente invención se refiere a un procedimiento químico para la preparación de 2-alquil-3-aroil-5-nitrobenzofuranos de fórmula I y a su utilización como compuestos intermedios en la producción de fármacos. Por ejemplo, 2-n-butil-3- (4-metoxibenzoil) -5-nitrobenzofurano de fórmula I, en la que R1 es n-butilo y R2 es OMe, (= compuesto del fórmula Ia) es un compuesto intermedio clave para la producción de N- (2-n-butil-3-{4-[3 (dibutilamino) -propoxi]-benzoil}-benzofuran-5-il) -metan-sulfonamida de fórmula II (Dronedarona)

I

Dronedarona es un fármaco para el tratamiento de la arritmia (documento US 5.223.510) y varios métodos de la técnica anterior se dan a conocer para su preparación. Estos métodos conllevan procedimientos por etapas a través de numerosos compuestos intermedios, de los cuales dos ejemplos son 2-n-butil-5-nitrobenzofurano de fórmula III y 2-n-butil-3- (4-metoxibenzoil) -5-nitrobenzofurano de fórmula Ia.

OO

+ O

N O

NO

III Ia El compuesto intermedio de fórmula III se prepara por procedimientos en varias etapas a partir de 4-nitrofenol como se describe en el documento US 5.223.510 y H.R. Horton y D.E. Koshland, J. Methods in Enzymology, vol. 11, 556, (1967) o a partir de aldehído salicílico como se describe en los documentos WO 0128974 y WO 0129019.

El compuesto intermedio de fórmula Ia se prepara convencionalmente a partir del compuesto intermedio de fórmula III por benzoilación de Friedel Crafts con cloruro de anisoílo y ácidos Lewis de metal pesado, como tetracloruro de estaño o cloruro de hierro (III) como catalizadores en disolventes halogenados o no halogenados, según se describe en el documento WO 2007/140989 y otras referencias descritas en el mismo.

El documento WO 03/040120 A describe un procedimiento para la preparación de Dronedarona y para sintetizar compuestos intermedios de benzofurano, útiles para la producción de Dronedarona. El procedimiento descrito se basa en una reacción de cierre del anillo intramolecular entre un anión fenoxi y un bromuro secundario.

El documento WO 2009/044143 A describe un procedimiento para la síntesis de compuestos intermedios de benzofurano, útiles para la producción de Dronedarona. La etapa clave implica un compuesto intermedio de fenoxiimino.

Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de 2-alquil

3-aroil-5-nitro-benzofuranos de fórmula I partiendo ya sea de materiales disponibles en el mercado o de compuestos descritos ya en la bibliografía, que se preparan fácilmente a partir de materiales disponible en el mercado, utilizando reactivos y disolventes simples y compatibles con el medio ambiente, para proporcionar altos rendimientos generales y buena pureza de los productos.

El objetivo anterior se consigue de acuerdo con la presente invención - que, en un aspecto de la misma, proporciona un procedimiento para preparar un compuesto intermedio que conduce a Dronedarona - partiendo de compuestos disponibles en el mercado tales como 4-metoxiacetofenona, 4-benciloxiacetofenona, 4cloroacetofenona, 4-bromoacetofenona, 4-fluoroacetofenona, 4-cloronitrofenol y cloruro de ácido valérico (cloruro de pentanoílo) .

Un aspecto de la presente invención se refiere por lo tanto a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

I según el método 1, en la que 30 R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono; R2 es metoxi, OCH2C6H5, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2; y una de sus sales; que comprende, como se muestra en el esquema 1,

Esquema 1

a) acilación de la 2- (2-hidroxi-5-nitrofenil) -1-aril-etanona de fórmula IV por el cloruro ácido de fórmula VI en presencia de una base A proporcionando el nuevo éster de fórmula VII (etapa 1) ; b) tratamiento del éster de fórmula VII con una base B que proporciona la 1, 3-dicetona de fórmula VIII (etapa 2) ; c) calentamiento de la 1, 3-dicetona de fórmula VIII en un ácido proporcionando el compuesto de fórmula I (etapa 3) ; en la que, en los compuestos de fórmulas IV, VI, VII y VIII, R1 y R2 son cada uno como se definen en la fórmula I.

En una realización el compuesto de fórmula I se prepara según el método 1, en la que R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono, por ejemplo alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, preferentemente n-butilo, y R2 es metoxi, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2 (dibutilaminopropoxi) , preferentemente metoxi, Cl o dibutilaminopropoxi.

En una realización preferida el compuesto de fórmula I se prepara según el método 1, en la que R1 es n-butilo y R2 es metoxi. En otra realización preferida el compuesto de fórmula I se prepara según el método 1, en la que R1 es n-butilo y R2 es Cl. En otra realización preferida el compuesto de fórmula I se prepara según el método 1, en la que R1 es n-butilo y R2

es dibutilaminopropoxi.

La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

I según el método 2, en la que 25 R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono; R2 es metoxi, OCH2C6H5, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2; y una de sus sales; que comprende, como se muestra en el esquema 2,

Esquema 2

a) acilación de la 2- (2-hidroxi-5-nitrofenil) -1-aril-etanona de fórmula IV por el cloruro ácido de fórmula VI en 10 presencia de una base A proporcionando el nuevo éster de fórmula VII (etapa 1) ; b) transformación del éster de fórmula VII en el compuesto de fórmula I utilizando una base C en combinación con un ácido de Lewis (etapa 2) ; en la que, en los compuestos de fórmulas IV, VI y VII R1 y R2 son cada uno como se definen en la fórmula I.

En una realización el compuesto de fórmula I se prepara según el método 2, en la que R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono, por ejemplo alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, preferentemente n-butilo, y R2 es metoxi, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2 (dibutilaminopropoxi) , preferentemente metoxi, Cl o dibutilaminopropoxi. En una realización preferida el compuesto de fórmula I se prepara según el método 2, en la que R1 es n-butilo y R2

es metoxi. En otra realización preferida el compuesto de fórmula I se prepara según el método 2, en la que R1 es n-butilo y R2 es Cl. En otra realización preferida el compuesto de fórmula I se prepara según el método 2, en la que R1 es n-butilo y R2 es dibutilaminopropoxi.

Además, las 1, 3-dicetonas de fórmula VIII que se producen en la etapa 2 del método 1 son asimismo apropiadas para realizar la etapa 2 de la reacción del método 2 en las mismas condiciones de reacción. Por consiguiente, una realización adicional de la invención es para proporcionar una combinación de ambos métodos en primer lugar ejecutando las etapas 1 y 2 según el método 1 para suministrar las 1, 3-dicetonas de fórmula VIII, en forma aislada o no aislada, que a continuación se someten a las condiciones de reacción empleadas en la etapa 2 del método 2 para producir los compuestos de fórmula I.

Por consiguiente, la presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

I según el método 3, en la que R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono; 5 R2 es metoxi, OCH2C6H5, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2; y una de sus sales;

Esquema 3 10 a) acilación de la 2- (2-hidroxi-5-nitrofenil) -1-aril-etanona de fórmula IV por el cloruro ácido de fórmula VI en presencia de una base A proporcionando el nuevo éster de fórmula VII (etapa 1) ; b) tratamiento del éster de fórmula VII con una base B que proporciona la 1, 3-dicetona de fórmula VIII (etapa 2) ; c) transformación de la 1, 3-dicetona de fórmula VIII en el compuesto de fórmula I utilizando una base C en combinación con un ácido de Lewis (etapa 3) ; en la que, en los compuestos de fórmulas IV, VI, VII y VIII R1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula VII,

VII

en la que R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono; R2 es metoxi, OCH2C6H5, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2; 10 y una de sus sales.

2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

I en la que 15 R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono; R2 es metoxi, OCH2C6H5, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2; y una de sus sales; que comprende

hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con una base C y un ácido de Lewis, en la que R1 y R2 en el compuesto de fórmula VII son cada uno como se define en la fórmula I.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que

25 la base C es trietilamina, tri-n-butilamina, tri-n-propilamina, N-metilimidazol,

diisopropiletilamina o asparteína;

y

el ácido de Lewis es tetracloruro de titanio (TiCl4) , cloruro de aluminio (AlCl3) , cloruro de cinc (ZnCl2) , bromuro de cinc (ZnBr2) , cloruros de hierro (FeCl2 y FeCl3) , acetilacetonatos de 30 hierro (Fe[acac]2 y Fe[acac]3) , acetatos de hierro (Fe[OAc]2) y Fe[OAc]3) , dicloruro de manganeso (MnCl2) , dibromuro de manganeso (MnBr2) , acetatos de

manganeso (Mn[OAc]2 y Mn[OAc]3) , acetilacetonatos de manganeso (Mn[acac]3 y Mn[acac]2) , tetracloruro de circonio (ZrCl4) , triflato de escandio (Sc[OSO2CF3]3) , tricloruro de escandio (ScCl3) , tetracloruro de estaño (SnCl4) , triflato de bismuto (Bi[OSO2CF3]3) , triflato de indio (In[OSO2CF3]3) y tricloruro de cerio (CeCl3) ,

4. Un compuesto de fórmula VIII

VIII en la que 10 R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono; R2 es metoxi, OCH2C6H5, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2; y una de sus sales.

5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

I

en la que R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono; 20 R2 es metoxi, OCH2C6H5, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2;

y una de sus sales;

que comprende

a) tratamiento del éster de fórmula VII con una base B que proporciona la 1, 3-dicetona de fórmula VIII; b) calentamiento de la 1, 3-dicetona de fórmula VIII en un ácido proporcionando el compuesto de fórmula I; en la que, en los compuestos de fórmulas VII y VIII, R1 y R2 son cada uno como se definen en la fórmula I.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5 en el que la base B es carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidruro potásico, bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de potasio, terc-butóxido de sodio o de potasio, terc-pentóxido de sodio o de potasio, diisopropilamida de litio, hidróxido o acetato de tetraalquilamonio en el que alquilo en cada resto de alquilo es independientemente de cada otro resto metilo, etilo, propilo, butilo o decilo y en el que uno o más restos alquilo pueden sustituirse por bencilo, un carboxilato de 1, 3-dialquil-imidazolio, en el que cada resto alquilo es independientemente de cada metilo, etilo, propilo o butilo y en el que carboxilato es acetato, propionato, butirato, pivaloato o valerato, 1, 1, 3, 3, -tetrametil-guanidina, 2-terc-butil-1, 1, 3, 3,

tetrametil-guanidina, 1, 1, 2, 3, 3-pentametilguanidina, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1, 8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 7-metil-1, 5, 7-triazabiciclo [4.4.0]dec-5-eno, 1, 5, 7triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno o 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1, 3-dimetil-perhidro-1, 3, 2diazafosforina;

y 20 el ácido es ácido acético, ácido 2-cloro-acético, ácido metoxi-acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico o ácido piválico o una mezcla de al menos 2 de susodichos ácidos.

7. Un procedimiento según las reivindicaciones 5 y/o 6, en el que el compuesto de fórmula VIII se aísla y a continuación se hace reaccionar con un ácido. 25

8. Un procedimiento según las reivindicaciones 5 y/o 6, en el que el compuesto de fórmula VIII se prepara in situ sin aislarse, y a continuación se hace reaccionar con un ácido.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

I

en la que R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono; 5 R2 es metoxi, OCH2C6H5, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2;

y una de sus sales;

que comprende a) tratamiento del éster de fórmula VII con una base B que proporciona la 1, 3-dicetona de fórmula VIII; 10 b) transformación de la 1, 3-dicetona de fórmula VII en el compuesto de fórmula I utilizando una base C en combinación con un ácido de Lewis; en la que, en los compuestos de fórmulas VII y VIII, R1 y R2 son cada uno como se definen en la fórmula I.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que la base B es carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidruro potásico, bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de potasio, terc-butóxido de sodio o de potasio, terc-pentóxido de sodio o de potasio, diisopropilamida de litio, hidróxido o acetato de tetraalquilamonio en el que alquilo en cada resto de alquilo es independientemente de cada otro resto metilo, etilo, propilo, butilo o decilo y en el que uno o más restos alquilo pueden sustituirse por bencilo, un carboxilato de 1, 3-dialquilimidazolio, en el que cada resto alquilo es independientemente de cada metilo, etilo, propilo o butilo y en el que carboxilato es acetato, propionato, butirato, pivaloato o valerato, 1, 1, 3, 3, -tetrametil-guanidina, 2-terc-butil-1, 1, 3, 3, -tetrametilguanidina, 1, 1, 2, 3, 3pentametilguanidina, 1, 5-diaza-biciclo[4.3.0]non-5-eno, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7

eno, 7-metil-1, 5, 7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno, 1, 5, 7-triazabiciclo [4.4.0]dec-5-eno o 2terc-butilimino-2-dietilamino-1, 3-dimetil-perhidro-1, 3, 2-diazafosforina;

la base C es trietilamina, tri-n-butilamina, tri-n-propilamina, N-metilimidazol, diisopropiletilamina o asparteína; y el ácido de Lewis es tetracloruro de titanio (TiCl4) , cloruro de aluminio (AlCl3) , cloruro de cinc (ZnCl2) ,

bromuro de cinc (ZnBr2) , cloruros de hierro (FeCl2 y FeCl3) , acetilacetonatos de hierro (Fe[acac]2 y Fe[acac]3) , acetatos de hierro (Fe[OAc]2) y Fe[OAc]3) , dicloruro de manganeso (MnCl2) , dibromuro de manganeso (MnBr2) , acetatos de manganeso (Mn[OAc]2 y Mn[OAc]3) , acetilacetonatos de manganeso (Mn[acac]3 y Mn[acac]2) , tetracloruro de circonio (ZrCl4) , triflato de escandio (Sc[OSO2CF3]3) , tricloruro de escandio (ScCl3) , tetracloruro de estaño (SnCl4) , triflato de bismuto (Bi[OSO2CF3]3) , triflato de indio (In[OSO2CF3]3) y tricloruro de cerio (CeCl3) .

11. Un procedimiento según las reivindicaciones 9 y/o 10, en el que el compuesto de fórmula VIII se aísla y a continuación se hace reaccionar con una base C y un ácido de Lewis. 15

12. Un procedimiento según las reivindicaciones 9 y/o 10, en el que el compuesto de fórmula VIII se prepara in situ sin aislarse y a continuación se hace reaccionar con una base C y un ácido de Lewis.

13. Un procedimiento según una o más de las reivindicaciones 2, 3 y 5 a 12 que comprende, además, la etapa

de reciclado de la cantidad potencialmente restante de compuestos sin reaccionar de fórmulas VII y VIII en la mezcla de reacción por hidrólisis alcalina con bases acuosas en forma de la 2- (2-hidroxi-5-nitrofenil) -1-aril-etanona respectiva de fórmula IV

IV

o la correspondiente sal sódica o potásica de fórmula V

V

. en la que, en los compuestos de las fórmulas IV y V, R2 es como se define en la fórmula I.

14.

VII 30 en la que R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono; R2 es metoxi, OCH2C6H5, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2;

y una de sus sales; que comprende R2

R2 O O

ON

NO baseA O

+ Cl R1 O R1VIIV VII

hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un cloruro ácido de fórmula VI en presencia de una base A proporcionando el éster de fórmula VII; en la que en los compuestos de las fórmulas IV y VI, R1 y R2 son cada uno como se definen en la fórmula VII.

15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VII

VII

en la que R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono; R2 es metoxi, OCH2C6H5, F, Cl, Br u OCH2CH2CH2N (CH2CH2CH2CH3) 2; 15 y una de sus sales; que comprende R2

R2

O

O N

O

N

O

baseA O Cl

R1

+

M O

R1

VI

V

VII hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un cloruro ácido de fórmula VI en presencia de una base A 20 proporcionando el éster de fórmula VII; en la que, en los compuestos de fórmulas V y VI, R1 y R2 son cada uno como se definen en la fórmula VII y M es Na o K.

16. Un procedimiento según las reivindicaciones 14 o 15, en el que la base A es trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-butilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, NaOH, KOH, Na2CO3 y K2CO3.