Inyección inyectable de un agente hipnótico sedante.

Una emulsión inyectable que comprende:

un compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido que es el éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4-[(N,

Ndietilcarbamido) metoxi]fenil]acético;

un triglicérido de cadena media presente entre 5% p y 15% p; un emulsionante que es lecitina derivada de la soya;

un modificador de la tonicidad; y

agua;

y opcionalmente comprende además uno o más de los siguientes componentes seleccionados entre un agente tamponante del pH, un estabilizante y un aditivo;

donde el pH de la emulsión es superior a aproximadamente 7; y

donde el tamaño medio de microgota de la emulsión es inferior a aproximadamente 200 nm.

Inyección inyectable de un agente hipnótico sedante

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas novedosas que comprenden un compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido, el cual es útil como agente hipnótico sedante de corta duración para la anestesia y sedación, en una emulsión de aceite en agua adecuada para la administración por inyección, y a procesos para la preparación de las formulaciones y los usos de las formulaciones en el tratamiento médico de un mamífero.

Antecedentes de la invención

Los agentes hipnóticos sedantes se utilizan extensamente para inducir y mantener la anestesia general, para sedar durante procedimientos diagnósticos o quirúrgicos y para sedar a pacientes en cuidados intensivos. La patente de EE. UU. N.° 6.887.866 describe el compuesto éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4-[(A/,A/-dietilcarbamido)metoxi]fenil]acético con la fórmula estructural

(denominado en lo sucesivo en la presente Compuesto A). El Compuesto A es un agente hipnótico sedante de corta duración útil. Entre otras propiedades, cabe esperar que el Compuesto A proporcione una respuesta eficaz desde el punto de vista farmacocinético, con una duración de los efectos más corta y predecible que la de otros agentes

hipnóticos sedantes.

Los agentes para la sedación y anestesia se administran frecuentemente por inyección intravenosa, una forma de administración en la que los agentes deben estar en una forma miscible en agua. El Compuesto A, sin embargo, es un compuesto oleaginoso con una solubilidad en agua de aproximadamente 2 mg/ml. Un compuesto de este tipo está considerado como "ligeramente soluble" en las definiciones de solubilidad de las Notificaciones generales 5.3 de la Farmacopea de los Estados Unidos, USP33-NF28, publicada por United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, MD. En el caso del Compuesto A, esta solubilidad no es óptima para preparar una dosis terapéuticamente útil simplemente por disolución en agua. La preparación de compuestos medicinales ligeramente solubles para administración intravenosa ha sido objeto de considerables investigaciones, pero sigue siendo un reto significativo en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Se han investigado varios sistemas de suministro farmacológico para este tipo de compuestos. En la presente solicitud, se dispersan emulsiones, las cuales contienen microgotas de aceite en las que, a su vez, está disuelto el fármaco, en un medio acuoso con la ayuda de un emulsionante y otros excipientes y métodos de procesado adecuados. Se emplea un método similar para la formulación comercial de propofol, (2,6- diisopropilfenol), que se comercializa como la emulsión inyectable Diprivan® con concentraciones de un 1% y un 2%. En WO 96/2964 se describen suspensiones de aceite en agua que comprenden propofol.

Las emulsiones intravenosas deben tener un tamaño de microgota muy pequeño para poder circular en el torrente sanguíneo sin provocar bloqueo capilar ni embolización. Estos límites de tamaño están caracterizados en el Capítulo general <729> de USP33-NF28 para la distribución de tamaños de glóbulos en las emulsiones inyectables de lípidos, que se denomina en lo sucesivo en la presente USP <729>, el cual define los límites universales para (1) el tamaño medio de microgota, que no debe ser superior a 5 nm o.5 pm, y (2) la población de glóbulos grasos de diámetro grande, expresada como el porcentaje ponderado por volumen de grasa superior a 5 pm (PFAT5), que no debe ser superior a un.5%, independientemente de la concentración final de lípidos.

Las formulaciones de emulsiones deben ser físicamente estables. Los límites del tamaño de microgota definidos en USP <729> se aplican a lo largo del periodo de validez asignado, que para una formulación farmacéutica comercial se suele extender 2-3 años o más. Todas las emulsiones reales son termodinámicamente inestables y, con el tiempo, pueden sufrir varios procesos que tienen tendencia a aumentar el tamaño de la microgota. Estos incluyen la coalescencia directa de las microgotas, cuando dos microgotas colisionan y forman una única microgota nueva, y la agregación, en la que las microgotas se adhieren entre sí para formar masas más grandes. En algunos casos, la agregación puede ser un precursor de coalescencia adicional para formar microgotas más grandes. En última instancia, estos procesos pueden dar como resultado que se observe aceite separado en la superficie de la emulsión o grandes agregados que suben hacia la superficie del envase, un fenómeno denominado "cremado". Las mediciones del tamaño de microgota, tales como las definidas en USP <729>, pueden medir los incrementos iniciales de tamaño y, por lo tanto,

permiten predecir la estabilidad física de la emulsión en estadios iniciales, mucho antes de que la formulación muestre cambios visibles a nivel macroscópico.

Las formulaciones de emulsiones también deben ser químicamente estables. La sustancia farmacológica se puede degradar; por ejemplo, los fármacos lipofílicos se repartirán en la fase oleosa, la cual les conferirá cierto grado de protección, pero de todas formas puede tener lugar degradación hidrolítica en la interfase aceite-agua. La degradación química que puede tener lugar en las emulsiones de grasas parenterales incluye la oxidación de residuos de ácidos grasos insaturados presentes en el triglicérido y la lecitina, y la hidrólisis de fosfolípidos que lleva a la formación de ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) y lisofosfolípidos. Estos productos de degradación reducen el pH, lo que puede propiciar más degradación posterior. Por lo tanto, se debe controlar el pH durante la elaboración y las formulaciones de emulsiones parenterales pueden incluir un agente tamponante para proporcionar control adicional. Cualquier reducción del pH durante el periodo de validez asignado puede ser indicativa de degradación química.

En el caso de las emulsiones estabilizadas por carga, tales como aquellas en las que el emulsionante es lecitina, la carga estabilizante puede variar con el pH. Como consecuencia, los cambios en el pH debidos a la degradación química también pueden acelerar la degradación física. Si la emulsión está estéricamente estabilizada, por ejemplo, con un surfactante de tipo poli(oxietileno), los cambios en el pH generalmente tendrán poco efecto sobre la estabilidad de la emulsión.

El documento WO 25/942 describe una emulsión inyectable para el Compuesto A que comprende un disolvente inmiscible en agua, un emulsionante, un modificador de la tonicidad, un agente tamponante del pH y agua. Se reivindica que la inclusión de histidina ejerce un efecto a la hora de mejorar la estabilidad de la emulsión, específicamente con respecto al pH, la formulación química y el tamaño de partícula. El disolvente inmiscible en agua es un aceite vegetal, tal como aceite de soya o aceite de cártamo, y el emulsionante empleado es lecitina derivada de la yema de huevo. La emulsión presenta un tamaño medio de microgota de 33 nm. No se menciona ningún medio para esterilizar la emulsión ni se describe la fracción de aceite presente como microgotas grandes.

Las emulsiones para uso intravenoso deben ser estériles, y el proceso de esterilización es una parte esencial de cualquier formulación intravenosa. En general, una vía preferida es la esterilización terminal con autoclave y es, por ejemplo, el proceso empleado para esterilizar la emulsión inyectable Diprivan®. Sin embargo, en el caso del Compuesto A, la esterilización con autoclave de las formulaciones descritas en WO 25/942 provocó coalescencia considerable y formación de aceite separado.

Un método alternativo para esterilizar emulsiones consiste en hacerlas pasar a través de un filtro suficientemente pequeño para retener bacterias y esporas, pero que permita que pasen las microgotas de la emulsión. El tamaño de poro nominal para un filtro de este tipo es de.2 pm (2 nm). La emulsión descrita en WO 25/942 no se pudo esterilizar de este modo, debido a que el diámetro medio de las microgotas de 33 nm es demasiado grande para poder pasar a través de un filtro de este tipo. La filtración nunca se ha utilizado para esterilizar un producto de emulsión intravenoso comercial, debido a que las microgotas de la emulsión generalmente no se pueden hacer suficientemente pequeñas para que puedan pasar a través del filtro. Es más, el límite del tamaño medio de microgota de.5 pm especificado en USP <729> es demasiado grueso para permitir que se pueda emplear filtración para la esterilización.

La esterilidad se debe evaluar mediante una prueba de esterilidad, tal como la que se describe... [Seguir leyendo]

1. Una emulsión inyectable que comprende:

un compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido que es el áster n-propílico del ácido [3-etoxi-4-[(A/,A/- d¡etilcarbami do) metoxi]fen¡I]acét¡co;

un triglicérido de cadena media presente entre 5% py 15% p; un emulsionante que es lecitina derivada de la soya;

un modificador de la tonicidad; y

agua;

y opcionalmente comprende además uno o más de los siguientes componentes seleccionados entre un agente

tamponante del pH, un estabilizante y un aditivo;

donde el pH de la emulsión es superior a aproximadamente 7; y

donde el tamaño medio de microgota de la emulsión es inferior a aproximadamente 2 nm.

2. La emulsión de la reivindicación 1, donde el compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un.25% py aproximadamente un 25% p.

3. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el disolvente inmiscible en agua está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un.1% py aproximadamente un 5% p.

4. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el modificador de la tonicidad está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un.1% py aproximadamente un 2.5% p.

5. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el agente tamponante del pH está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un.1% py aproximadamente un 1% p.

6. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el agente tamponante del pH es fosfato de sodio, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, L-histidina o TRIS.

7. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el estabilizante está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un.1% py aproximadamente un 5% p.

8. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:

entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 1% p de éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4-[(A/,A/- dietilcarbamido)metoxi]fenil]acético;

entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 15% p de triglicérido de cadena media; entre aproximadamente un.1% p y aproximadamente un 5% p de lecitina derivada de la soya; entre aproximadamente un.1% p y aproximadamente un 3% p de glicerol; y entre aproximadamente un.1% p y aproximadamente un 1% p de ácido oleico.

9. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:

entre aproximadamente un 3% p y aproximadamente un 9% p de éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4-[(A/,/V- dietilcarbamido)metoxi]fenil]acético;

entre aproximadamente un 6% p y aproximadamente un 12% p de triglicérido de cadena media; entre aproximadamente un.3% p y aproximadamente un 3% p de lecitina derivada de la soya; entre aproximadamente un.1% p y aproximadamente un 1% p de L-histidina; entre aproximadamente un.1% p y aproximadamente un.1% p de edetato de disodio; y entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 2.5% p de glicerol.

1. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además un agente hipnótico sedante, un analgésico o un agente paralítico.

11. La emulsión de la reivindicación 1, donde el analgésico es un opioide.

12. Una emulsión según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para un tratamiento de inducción o mantenimiento de la anestesia o sedación en un mamífero.