Inhibidores heterocíclicos de la janus cinasa 3.

Un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros del mismo,

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,**Fórmula**

Inh ibidores heterocíclicos de la janus cinasa 3

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto heterociclico condensado y a un medicamento que contiene el compuesto como un principio activo, y más particularmente, a un agente para tratar una enfennedad inmune.

Técnica anterior

La janus cinasa 3 (en lo sucesivo citada como JAK3) es una familia de proteinas cinasas. Aunque las cinasas de esta familia distintas de JAK3 se expresan en una amplia gama de tejidos, JAK3 se expresa localmente en células hematopoyéticas. Esto no contradice el hecho de que JAK3 juegue un papel importante en la transmisión de la señal por medio de diversos receptores, tales como interleucina (en lo sucesivo citada como IL) -2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, e IL-21 por asociación no covalente con la cadena y común (referencia a bibliografia node patente 1 y bibliografia node patente 2) .

En poblaciones de pacientes de ICSX (inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X) , el nivel de proteina JAK3 disminuye o se encuentra un defecto genético en la cadena común y . Se indica que este problema ocurre porque la inmunosupresión bloquea las rutas de señalización dependientes de JAK3 (referencia a bibliografía no de patente 3 y bibliografía no de patente 4) . Los experimentos con animales han demostrado que JAK3 no solamente juega un papel importante en la maduración de los linfocitos B y linfocitos T sino también en el mantenimiento de la función de los linfocitos T. De este modo, se espera que las enfermedades que implican una anomalía proliferativa de linfocitos T, tales como rechazo durante el trasplante de órganos/tejidos y enfermedades autoinmunes, puedan tratarse controlando la respuesta inmune mediante este mecanismo.

Por otro lado, se sabe que un derivado de la pirrolopiridina (bibliografía de patente 1) representado por la fórmula (A) o (B) o un derivado de imidazopiridina (referencia a bibliografía no de patente 2) es un compuesto que tiene actividad inhibidora de JAK3.

R, -.{Y:IC;l1~ . .

N ., ; CONH,

·~NH

A, (8)

(Para los simbolos de las fórmulas, consúltense las publicaciones de las patentes correspondientes) .

Además, también se sabe que un derivado de pirrolopiridina (referencia a bibliografía de patente 3, bibliografia de patente 4, bibliografia de patente 5, y bibliografía de patente 6) representado por la fórmula (e) es un compuesto que tiene una actividad inhibidora de JAK3.

R~~~)

Rrt (C)

(Para los símbolos de la fórmula, consúltense las publicaciones de patente correspondientes) .

Aún mas, también se sabe que un derivado de pirrolopiridina (referencia a literatura patente 7) representado por la fórmula (O) es un compuesto que tiene actividad inhibidora de JAK3. H

RL!Ií~

_~R' (O) 45 R R~'R4

(Para los simbolos de la fórmula, consúllese la publicación de patente correspondiente) .

La bibliografía de patente 8 es la técnica anterior pertinente según el Artículo 54 (3) EPC. El documento describe pirrolopirid inas que son inh ibidores de proteina cinasa .

Sin embargo, en cualquier bibliografía, no se divulga de manera específica el compuesto de acuerdo con la presente 5 invención.

[Bibliografía no de patente 1] J. J. O'shea et al, Cell, Volumen. 109 (suplemento) , S121 , 2002 [Bibliografía no de patente 2] K. Ozaki et al, Science, Volumen 298, página 1630, 2002 [Bibliografía no de patente 3) P. Macchi et al , Nature, Volumen 377, página 65, 1995

[Bibliografia no de patente 4] S. M. Russell et al, Science, Volumen 270, página 797, 1995 [Bibliografia de patente 1) documento WO 2004/099205 [Bibliografia de patente 2) documento WO 2004/099204 [Bibliografia de patente 3) documento WO 99/065908 [Bibliografia de patente 4) documento WO 99/065909

[Bibliografia de patente 5] documento WO 01 /042246 [Bibliografia de patente 6] documento WO 021000661 [Bibliografia de patente 7) documento WO 2006/069080 [Bibliografia de patente 8) documento WO 20061127587 A

Divulgación de la Invención Problema a resolver por la invención Como un resultado de estudios intensivos con el objetivo de proporcionar una composición farmacéutica útil que tenga 25 actividad inhibidora de JAK3, los inventores han descubierto que nuevos compuestos heterocíciicos condensados tienen una excelente actividad inhibidora de JAK3, y han completado la presente invención.

Más especificamente, la presente invención proporciona nuevos compuestos heterociClicos condensados representados por las siguientes fórmulas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y una composición 30 farmacéutica que contiene el compuesto, más particularmente, una composición farmacéutica que sirve como agente para tratar y/o prevenir enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, y enfermedades alérgicas.

16-12-20 14

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HC N

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O

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H

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<~IíNJ ~ lA

CH,

~OH

~... NH .

~.... NH

J.:>l cis HO as HO Efecto de la invención Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen actividad inhibidora de JAK3 y por lo tanto son útiles como principio activo de un agente para tratar y/o prevenir enfermedades causadas por la transmisión no deseada de la señal de atocinas (por ejemplo, rechazo durante el trasplante de órganos/tejidos, enfermedades autoinmunes, asma, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad ateroesclerótica) , o enfermedades causadas por la transmisión anormal de señal de cilocinas (por ejemplo, cáncer y leucemia) .

Mejores modos de realización de la invención Los compuestos de acuerdo con la presente invención se caracterizan en su estructura química porque los compuestos tienen una amina reticulada y también tienen un esqueleto en el que se condensan heterocidos de 5 y 6 miembros, al igual que en 1 H-pirrolo[2, 3-b) piridina, 1 H-imidazo[4, 5-b]piridina, o pirazolo[1 , 5-a]pirimidina, y además se caracterizan farmacológicamente porque los compuestos tienen una actividad inhibidora de JAK3.

Los compuestos de la presente invención pertenecen a la clase general de compuestos de piridina condensados representados por la siguiente fórmula (1) : R1

\

N

R~

) ( R5 (1)

R... / N, 41

M R

donde XesNoCR3, 25 Mes (CH2) ", : mes001 ,

R1

es -H o alquilo inferior que puede estar sustituido, R2 es -H o alquilo inferior que puede estar sustituido, R3 es -H, halógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido,

R41

es -H o heteroarilo que puede estar sustitu ido,

R42

es un grupo de anillo enlazado por puentes que puede estar sustituido,

R5

es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, acilo, acilamino, alquilo inferior, alquenilo inferior, -O-alquilo inferior, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquenilo de 5 o 6 miembros

s y heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos, con la condición de que cuando R

sea un heteroarilo de 5 miembros, X sea _CR3º R41

Y R5 pueden estar enlazados mediante un grupo funcional especifico para formar grupos bivalenles que se muestran a continuación:

H

' N-H ) :=:-0

) -l{

-{ -N \ -N R A O H

(I-A) (1-8 ) ([-e )

donde RA es -H o acilo que puede estar sustituido,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El compuesto de la fórmula (1) se describe en detalle más adelante.

El término ~alquilo" en la presente memoria descriptiva es un grupo monovalente lineal o ramificado.

La expresión ~alquilo inferior" en la memoria descriptiva es un alquilo Cl-C6lineal o ramificado y puede incluir grupos, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo, preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e isobutilo, y particular y preferentemente metilo y etilo.

La expresión ~alquenilo inferior" en la memoria descriptiva es alquenilo C2-C6lineal o ramificado que tiene un doble enlace en cada sitio posible, y pueden induir grupos, tales como etenilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

tlÃ?N~

~NH

eN--{o cis ~~~CH, ~NH,

(;:3..., N~ o pNH o J. Y elS H C N

HO 3

O ~ N

(~IíNl ~ N

~NH, ~NH,

OC) yNH'

NHO

/"{NH

O "-/"{NH O HC N

~ HO~ .~

O

O O

~ N

(Ií)

(fllíN1 ~CH3

~OH

(.3') """NH fsJ"NH "

HO CIS

~ cis HO

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéulicamenle aceptable del mismo:

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéulicamenle aceptable del mismo:

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamenle aceptable del mismo:

~, ']~Ñ

HO ..

J{;/"

trans 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

trans 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farrnacéuticamente aceptable del mismo:

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo:

Fl'~ ~

~-CHJ

óHH

~ trans 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mostrado en la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de adición de ácidos formada con ácido clorhid rico, ácido bromhidrico, ácido yodhid rico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico o ácido glutámico.

12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácidos con ácido clomidrico.

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la sal farmacéuticamente 15 aceptable es una sal de adición de ácidos con ácido bromhid rico.

14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácidos con ácido succinico.

15. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, siendo dicho compuesto para su uso como un medicamento.

16. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, siendo dicho compuesto para su uso para tratar y/o prevenir enfermedades incluyendo el rechazo durante el trasplante de órganos/tejidos, enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, asma, atopia, enfermedad de Alzheimer, tumores, mieloma plasmacitico y leucemia en seres humanos o animales.

17. Un medicamento que contiene el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal del mismo como principio activo.

18. Un medicamento que contiene el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal del mismo como un principio activo, con un vehiculo o excipiente farmacéulicamente aceptable.

19. Un inhibidor de la janus cinasa 3 (JAK3) que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 35 reivindicaciones 1 a 14 o la sal del mismo.

20. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades seleccionadas entre rechazo durante el trasplante de órganos/tejidos, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide y psoriasis, asma, atopia, enfermedad

de Alzheimer, tumores, mieloma plasmacítico y leucemia en seres humanos.

21. Un producto que comprende una composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal del mismo y una notificación por escrito referente a la composición farmacéutica, indicando dicha notificación por escrito que el compuesto puede o debe usarse para tratar yfo prevenir

enfermedades, incluyendo el rechazo durante el trasplante de órganos/tejidos, enfermedades autoinmunes, artritis reumaloide y psoriasis en seres humanos.