Inhibidores diméricos de IAP.

Un compuesto de la fórmula siguiente: **Fórmula**

en donde R7a y R7b son independientemente H,

alquilo, cicloalquilo o haloalquilo; o R8a y R7a forman un anillo tal como un anillo de aziridina o azetidina y R8b y R7b forman un anillo tal como un anillo de aziridina o azetidina;

R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino, y nitro; o R8a y R7a forman un anillo tal como un anillo de aziridina o azetidina y R8b y R7b forman un anillo tal como un anillo de aziridina o azetidina;

R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; cada uno opcionalmente sustituido con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o alquiltio; u, opcionalmente, R5a y R5b están conectados por un grupo alquileno, alquenileno, alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o puente de 2 a 12 átomos de carbono de alquileno, alquenileno, alquinileno, opcionalmente sustituido, donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por N, O, o S;

R12a, R12b, R13a, R13b, R14a y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, ciano o CO2H; y

R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, amino, arilamino, arilalquilamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, arilalquilhidroxi, dialquilamino, amido, sulfonamido o amidino,

en donde alquilo significa un grupo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, tal como alquenilo o alquinilo, que tiene hasta 12 átomos de carbono a menos que se especifique lo contrario,

en donde amino indica aminas primarias, secundarias y terciarias,

en donde alquenil comprende un radical hidrocarburo ramificado, hidrocarburo cíclico o hidrocarburo no ramificado de 2 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y

en donde alquinil se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace.

Inhibidores dimericos de IAP

Referencias cruzadas y solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. n° 60/656.201 titulada "PEPTIDOMIMETICOS", presentada el 25 de febrero de 2005, la solicitud provisional de EE.UU. n° 60/668.344 titulada "USOS INMUNOTERAPEUTICOS DE MIMETICOS DE SMAC" presentada el 5 de abril de 2005, solicitud provisional de EE.UU. n° 60/692.111 titulada "PEPTIDOMIMETICOS DE SMAC SOLOS O COMBINADOS CON INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA", presentada el 20 de junio de 2005, solicitud provisional de EE.UU. n° 60/706.649 titulada "PEPTIDOMIMETICOS DE SMAC COMO INHIBIDORES DE CIAP", presentada el 9 de agosto de 2005 y la solicitud provisional de EE.UU. n° 60/729.853 titulada "PEPTIDOMIMETICOS DE SMAC SOLOS O COMBINADOS CON COMPUESTOS QUE CONTIENEN PLATINO Y TAXANOS", presentada el 25 de octubre 2005.

Antecedentesº

La apoptosis (muerte celular programada) desempena un papel principal en el desarrollo y la homeostasis de todos los organismos pluricelulares. La apoptosis puede iniciarse dentro de una celula a partir de un factor externo tal como una quimiocina (via extrinseca) o por medio de un fenomeno intracelular tal como alteracion del ADN (via intrinseca) . Las alteraciones en las rutas apoptosicas han estado implicadas en muchos tipos de patologias humanas, entre ellas los trastornos del desarrollo, el cancer, las enfermedades autoinmunitarias, asi como los trastornos neurodegenerativos. Un modo de accion de los farmacos quimioterapeuticos es la muerte celular por apoptosis.

La apoptosis se conserva a traves de la especie y es ejecutada principalmente por caspasas activadas, una familia de cisteina proteasas con especificidad de aspartato en sus sustratos. Estas proteasas especificas de aspartato que contienen cisteina ("caspasas") se producen en celulas como zimogenos cataliticamente inactivos y se procesan proteoliticamente para convertirse en proteasas activas durante la apoptosis. Una vez activadas, las caspasas efectoras son responsable de la escision proteolitica de un amplio espectro de dianas celulares que conducen en ultima instancia a la muerte celular. En las celulas supervivientes normales que no han recibido un estimulo apoptosico, la mayoria de las caspasas permanecen inactivas. Si caspasas se activan anormalmente, su actividad proteolitica puede ser inhibida por una familia de proteinas conservadas por evolucion denominadas IAP (inhibidores de proteinas de apoptosis) .

La familia de proteinas IAP suprime la apoptosis al evitar la activacion de procaspasas e inhibir la actividad enzimatica de caspasas maduras. Se han identificado varias IAP de mamifero distintas entre ellas XIAP, c-IAP1, c-IAP2, ML-IAP, NAIP (proteina inhibidora de la apoptosis neuronal) , Bruce, y survivina, y todas presentan actividad antiapoptosica en cultivo celular. Las IAP se descubrieron originalmente en baculovirus por su capacidad funcional para sustituir a la proteina P35, un gen antiapoptosico. Las IAP se han descrito en organismos que van desde Drosophila al hombre, y se sabe que se sobrexpresan en muchos canceres humanos. En terminos generales, las IAP comprenden uno a tres dominios con la repeticion LAP IAP de Baculovirus (BIR) , y la mayoria de ellos tambien poseen un motivo dedo ANULAR en el terminal carboxilo. El dominio BIR en si es un dominio de union al cinc de aproximadamente 70 restos que comprenden 4 helices alfa y 3 cadenas beta, con restos de cisteina e histidina que coordinan el ion zinc. Se cree que el dominio BIR produce el efecto antiapoptosico al inhibir las caspasas y por lo tanto inhibir la apoptosis. XIAP se expresa por doquier en la mayoria de tejidos adultos y fetales. La sobreexpresion de XIAP en las celulas tumorales se ha demostrado que confiere proteccion contra una variedad de estimulos proapoptosicos y favorece la resistencia a la quimioterapia. Consecuente con esto, se ha demostrado una fuerte correlacion entre las concentraciones de proteina XIAP y la supervivencia para los pacientes con leucemia mielogena aguda. El descenso de la expresion de XIAP por oligonucleotidos complementarios se ha demostrado que sensibiliza celulas tumorales a la muerte inducida por una amplia gama de agentes proapoptosicos, tanto in vitro como in vivo. Los peptidos derivados de Smac/DIABLO tambien se ha demostrado que sensibilizan a numerosas diferentes estirpes de celulas tumorales a la apoptosis inducida por una variedad de farmacos proapoptosicos.

En las celulas normales senaladas para sufrir apoptosis, sin embargo, debe eliminarse el efecto inhibidor en el que IAP actua como mediador, un proceso al menos en parte realizado por una proteina mitocondrial denominada Smac (segundo activador mitocondrial de las caspasas) . Smac (o DIABLO) , se sintetiza como una molecula precursora de 239 aminoacidos; los 55 restos del terminal N sirven como las mitocondrias que se dirigen a la secuencia que se retira despues de la importacion. La forma madura de Smac contiene 184 aminoacidos y se comporta como un oligomero en disolucion. Smac y varios de sus fragmentos se han propuesto para su uso como dianas para la identificacion de agentes terapeuticos.

Smac se sintetiza en el citoplasma con una secuencia de orientacion mitocondrial N-terminal que se elimina proteoliticamente durante la maduracion al polipeptido maduro y se dirige a continuacion al espacio intermembranario de las mitocondrias. En el momento de la induccion de apoptosis, se libera Smac de las mitocondrias al citosol, junto con citocromo c, donde se une a las IAP, y permite la activacion de caspasas, eliminando en estas el efecto inhibidor de las IAP sobre la apoptosis. Mientras que el citocromo c provoca la polimerizacion de Apaf-1 para activar la procaspasa-9 y -3, Smac elimina el efecto inhibidor de multiples IAP. Smac interacciona esencialmente con todos las IAP que se han examinado hasta la fecha, entre ellos XIAP, c-IAP1, c-IAP2, y ML-IAP. Por lo tanto, Smac parece ser un regulador patron de apoptosis en mamiferos.

Se ha demostrado que Smac actua como un antagonista de IAP estimulando no solo la activacion proteolitica de las procaspasas, sino tambien la actividad enzimatica de la caspasa madura, ambas de las cuales dependen de su capacidad para interactuar fisicamente con IAP. La cristalografia de rayos X ha demostrado que los primeros cuatro aminoacidos (AVPI) de Smac madura se unen a una parte de las PAI. Esta secuencia del terminal N es esencial para unir las IAP y bloquear sus efectos antiapoptosicos.

Los antagonistas de IAP de la biologia basica sugieren que pueden complementar o sinergizar otros agentes quimioterapeuticos/antineoplasicos y/o radiacion. Seria de esperar que los agentes quimioterapeuticos/antineoplasicos y la radiacion provoquen apoptosis como resultado de dano al ADN y/o la alteracion del metabolismo celular.

Las tendencias actuales en el diseno de farmacos contra el cancer se enfocan en la activacion selectiva de las vias de senalizacion apoptosica en los tumores mientras se salvan las celulas normales. Se han descrito las propiedades especificas del tumor de agentes antitumorales especificos, tales como por TRAIL. El ligando que provoca apoptosis relacionado con el factor de de necrosis tumoral (TRAIL) es uno de varios miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (FNT) que provocan apoptosis mediante la participacion de receptores de muerte. TRAIL interactua con un sistema receptor inusualmente complejo, que en el hombre comprende dos receptores de muerte y tres receptores senuelo. Se ha utilizado TRAIL como un agente anticanceroso solo y en combinacion con otros agentes, entre ellos farmacos quimioterapeuticos y radiacion ionizante. TRAIL puede iniciar la apoptosis en las celulas que sobrexpresan los factores de supervivencia Bcl-2 y Bcl-XL, y puede representar una estrategia de tratamiento para los tumores que han adquirido resistencia a farmacos quimioterapeuticos. TRAIL une sus receptores afines y activa la cascada de caspasas utilizando moleculas adaptadoras tal como FADD. En la actualidad, se han identificado cinco receptores TRAIL. Dos receptores TRAIL-R1 (DR4) y TRAIL-R2 (DR5) actuan como mediadores en la senalizacion apoptosica, y tres receptores no funcionales, DcR1, DcR2, y la osteoprotegerina (OPG) pueden actuar como receptores de senuelo. Los gentes que aumentan la expresion de DR4 y DR5 pueden presentar actividad antitumoral sinergica cuando se combina con TRAIL.

Se han demostrado efectos beneficiosos de la produccion de TRAIL en varios tipos de cancer. Por ejemplo, la instilacion intravesical de la vacuna BCG provoca una respuesta inmunitaria de Thi, dando como resultado la produccion de citocinas antitumorales, como TRAIL, y la infiltracion de la lesion con inmunocitos y es la primera linea de terapia para el tratamiento de cancer superficial de vejiga.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la formula siguiente:

en donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo; o R8a y R7a forman un anillo tal 5 como un anillo de aziridina o azetidina y R8b y R7b forman un anillo tal como un anillo de aziridina o azetidina;

R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo esta opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino, y nitro; o R8a y R7a forman un anillo tal como un anillo de aziridina o azetidina y R8b y R7b forman un anillo tal como un anillo de aziridina o azetidina;

R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; cada uno opcionalmente sustituido con hidroxilo, mercapto, halogeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o alquiltio; u, opcionalmente, R5a y R5b estan conectados por un grupo alquileno, alquenileno, alquinileno de 2 a 12 atomos de carbono o puente de 2 a 12 atomos de carbono de alquileno,

alquenileno, alquinileno, opcionalmente sustituido, donde uno o mas atomos de carbono pueden ser reemplazados por N, O, o S;

R12a, R12b, R13a, R13b, R14a y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, ciano o CO2H;

y

R3a y R3b son independientemente H, halogeno, alquilo, arilo, arilalquilo, amino, arilamino, arilalquilamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, arilalquilhidroxi, dialquilamino, amido, sulfonamido o amidino,

en donde alquilo significa un grupo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, tal como alquenilo o alquinilo, que tiene hasta 12 atomos de carbono a menos que se especifique lo contrario,

en donde amino indica aminas primarias, secundarias y terciarias,

en donde alquenil comprende un radical hidrocarburo ramificado, hidrocarburo ciclico o hidrocarburo no ramificado de 2 a 30 atomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y

en donde alquinil se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 12 atomos de carbono y al menos un triple enlace.

2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o 30 haloalquilo.

3. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o heteroalquilo.

4. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

5. Un compuesto segun la reivindicacion 1 seleccionado del grupo consistente en:

6. Una composicion farmaceutica que comprende:

un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

7. Un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su utilizacion en la provocacion de 5 apoptosis en una celula.

8. Un compuesto segun la reivindicacion 7 para su utilizacion en el tratamiento de enfermedades seleccionadas de los trastornos del desarrollo, el cancer, las enfermedades autoinmunitarias, enfermedades que son resistentes a la apoptosis debido a la sobreexpresion de los IAP o a miembros de la familia de proteinas Bcl-2 y trastornos neurodegenerativos.

9. Un compuesto segun la reivindicacion 8 para su utilizacion en el tratamiento de cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer pancreatico, cancer gastrico, cancer de colon, cancer de ovario, cancer renal, hepatoma, melanoma, linfoma, sarcoma y sus combinaciones.

10. Un compuesto segun la reivindicacion 8 para su utilizacion en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

11. Un compuesto para su utilizacion en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias segun la reivindicacion 10 15 en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de entre enfermedades del colageno, enfermedades renales,

enfermedades endocrinas, enfermedades de la piel, enfermedades del higado, enfermedades neuronales, enfermedades de la sangre y enfermedades infecciosas con reacciones autoinmunitarias asociadas.

12. Un compuesto para su utilizacion en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias segun la reivindicacion 11 en donde dicha enfermedad autoinmunitaria es la artritis reumatoide, el lupus eritematoso diseminado, el sindrome 5 de Sharp, el sindrome de CREST (calcinosis, sindrome de Raynaud, dismotilidad esofagica, telangiectasia) , dermatomiositis, vasculitis (sindrome de Wegener) , sindrome de Sjºgren, sindrome de Goodpasture, la glomerulonefritis que evoluciona rapidamente y la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II, la diabetes tipo I, la poliendocrinopatia autoinmunitaria-candidiasis-distrofia ectodermica (APECED) , paratiroidismo autoinmunitario, anemia perniciosa, insuficiencia gonadal, enfermedad idiopatica de Addison, hipertiroidismo, tiroiditis de Hashimoto, 10 mixedema primario, penfigo comun, penfigoide ampolloso, herpes gestacional, epidermolisis ampollosa, eritema multiforme mayor, cirrosis biliar primaria, colangitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria tipo 1, hepatitis autoinmunitaria tipo 2, colangitis esclerosante primaria, esclerosis multiple, miastenia grave, sindrome miastenico de Lambert-Eaton, neuromiotonia adquirida, sindrome de Guillain-Barre (sindrome de Mºller-Fischer) , sindrome del hombre rigido, degeneracion cerebelosa, ataxia, opsoclono, neuropatia sensorial, acalasia, anemia hemolitica

autoinmunitaria, purpura trombocitopenica idiopatica (sindrome de Werlhof) , SIDA, malaria o la enfermedad de Chagas.

13. Un compuesto de formula en donde los grupos R, R1, R2, W, X, R3, R4 y R5 se definen de la forma siguiente:

14. Un compuesto de formula: 15. Un compuesto de formula:

en donde X es 1, 4-fenil; R2 es terc-butil, R1 es metil y R es hidrogeno o metil, o R2 es terc-butil, R1 es etil y R es hidrogeno; o R2 es isopropil, R y R1 son ambos metil, o R es hidrogeno y R1 es etil.

16. Un compuesto de formula

en donde los grupos R, R1, R2, X, W, R6, R7 y R8 son de la forma siguiente: 17. Un compuesto de formula

en donde R y R1 son cada uno metil y R2 es terc-butil o c-hexil.

18. Un compuesto de formula en donde los grupos R, R1, R2, Y, R3, R4, R5, R6 y R7 estan definidos de la forma siguiente: 19. El compuesto de formula

20. El compuesto de formula 21. El compuesto de formula

22. Una composicion farmaceutica que comprende: un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21; y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

23. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21 para su utilizacion en la provocacion de apoptosis en una celula.