Nuevos derivados bis-indólicos, procedimiento para su preparación, y sus utilizaciones como fármaco.

Compuestos de la fórmula I siguiente:**Fórmula**

en los que:

X representa O o S,

R1, R2, R3, R4, R5, R'1, R'2, R'3, R'4 y R'5 representan, independientemente entre sí:

- H,

- un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, si resulta apropiado 1sustituido con:

un halógeno, un grupo hidroxilo, un ORa o NRaRb, en los que Ra y Rb representan:

H, un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7), un arilo sustituido o no, CH2-arilo, CO-alquilo (C1-C7), CO-arilo, CO2-alquilo (C1-C7), CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático, sustituido o no, o un grupo heteroaromático, sustituido o no

- un cicloalquilo (C3-C7), un arilo sustituido o no, CH2-arilo, CO-alquilo (C1-C7), CO-arilo, CO2-alquilo (C1- C7), CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático, sustituido o no, o un grupo heteroaromático sustituido o no,

- F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, COCF3, ORa, NH2, NHRa, NRaRb, en los que Ra y Rb representan: H, un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7), un arilo sustituido o no, CH2-arilo, CO30 alquilo (C1-C7), CO-arilo, CO2-alquilo (C1-C7), CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático sustituido o no o un grupo heteroaromático sustituido o no,

- CN y NO2, con la condición de que R1, R2, R3, R4, R5, R'1 sean diferentes de CN y NO2. R representa H, un alquilo (C1-C7), CH2NHCO2-alquilo (C1-C7), CH2NHCO2-cicloalquilo (C3-C7), CO2H, CO2- alquilo (C1-C7), CO2-cicloalquilo (C3-C7), (CH2)nOH, CH2NH(CH2)n-OH, CH2NH(CH2)n-NRaRb, CONH-alquilo (C1- C7), CONH-cicloalquilo (C3-C7), CONH-arilo, CONH-(CH2)nOH, CONH-(CH2)nNRaRb, en los que n ≥ 2 a 12, y siendo Ra, Rb, arilo y alquilo como se ha definido anteriormente.

R6 y R'6 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C7), SO2arilo, en los que arilo es como se define anteriormente, OH, O-alquilo (C1-C7), CO-alquilo (C1-C7), CO-arilo, CH2NH2, CH2NHRa, CH2NRaRb, CH2NRaRb, Si(Rc)3, siendo los grupos Rc idénticos o diferentes, y representando,

independientemente entre sí, un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7), o un arilo, siendo arilo y alquilo como se ha definido anteriormente,

R7 representa H, OH, ORa, siendo Ra como se ha definido anteriormente.

y sus sales farmacéuticamente aceptables,

para su utilización como un medicamento, adecuado para una actividad antibacteriana y/o inhibición de la bomba de eflujo de NorA.

Nuevos derivados bis-indólicos, procedimiento para su preparación, y sus utilizaciones como fármaco.

La presente invención se refiere a nuevos derivados bis-indólicos, a procedimientos para su preparación, y a su utilización potencial como nuevos fármacos antibacterianos.

La penicilina G fue el primer antibiótico natural identificado, primeramente por Ernst Duchesne en el siglo 19, y redescubierta en 1928 por Alexander Fleming.

Las sulfonamidas, antibióticos sintéticos, han surgido al mismo tiempo que la penicilina G. Prontosil fue el primer compuesto de esta clase que se sintetizó en 1932 por Gerhard Domagk. Sin embargo, la sulfamidoterapia sólo comenzó después de que J. y TH. Trefouël, F. Nitti y D. Bovet descubrieron en 1935 que prontosil se metabolizó en el compuesto activo sulfanilamida.

La mayoría de las clases principales de antibióticos naturales se han aislado y caracterizado entre 1940 y 1960. Las quinolonas, antibióticos sintéticos, se introdujeron en 1962. Después, sólo 40 años más tarde, en el 2000, se descubrió una nueva clase de antibióticos sintéticos: la clase de oxazolidinonas.

A pesar del descubrimiento de numerosos compuestos activos, su interés médico se ha reducido más o menos rápidamente debido al desarrollo de resistencias bacterianas. Los mecanismos de resistencia incluyen la inactivación del fármaco por enzimas específicas, la alteración de la diana antibiótica, la impermeabilidad de la pared bacteriana a la entrada del antibiótico, y el eflujo del antibiótico desde el citosol bacteriano. Estos mecanismos se desarrollan habitualmente en unos pocos años después de que se introduce un nuevo fármaco en la práctica clínica.

Para superar el problema de la resistencia antibiótica, se pueden considerar tres vías:

1) modificaciones estructurales de los fármacos existentes para obtener nuevos compuestos con actividad mantenida en presencia de mecanismos de resistencia conocidos 2) la restauración de la actividad de antibióticos existentes al combinar un compuesto que inhibe los mecanismos de resistencia bacteriana, y

3) el desarrollo de nuevas clases de antibióticos con estructuras químicas y modos de acción originales, para evitar el efecto pernicioso de los mecanismos de resistencia antibiótica previamente seleccionados, y de este modo estos nuevos antibióticos serán eficaces frente a patógenos humanos importantes resistentes a antibióticos.

Como ejemplo, Staphylococcus aureus (un patógeno humano importante) puede resistir a antibióticos mediante la producción de enzimas (por ejemplo, penicilinasa que conduce a resistencia a la penicilina G, transferasas que conducen a resistencia a aminoglucósidos) , mediante la modificación de dianas naturales (por ejemplo, adquisición del gen mecA en cepas resistentes a meticilina) , o mediante sistemas de eflujo (por ejemplo, NorA y la resistencia a fluoroquinolona) .

Debido a que el drástico incremento en las resistencias a antibióticos se ha convertido en un problema de salud pública, la industria farmacéutica relanzó al comienzo de 1990 la investigación sobre compuestos antibacterianos. Esto condujo al éxito de linezolida (Y. Van Laethem, J. Sternon Rev. Med. Brux. 2004, 25, 47-50) , el desarrollo de oxazolidinonas por Pfizer, y el desarrollo de daptomicina por Novartis (F. P. Tally, M. F. DeBruin, «Development of daptomycin for Gram-positive infections», Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2000, 46, 523-526; L. Robbel, M.

A. Marahiel «Daptomycin, a bacterial lipopeptide synthesized by a nonribosomal machiner y » J. Biol. Chem. 2010, 285, 27501-27508) .

Desde el año 2000, las oxazolidinonas y los lipopéptidos cíclicos han sido las únicas dos clases nuevas de antibióticos con una estructura original completa aprobadas en el tratamiento de infecciones bacterianas grampositivas. Linezolida y daptomicina son los únicos compuestos comercializados de las clases de oxazolidinonas y lipopéptidos, respectivamente. Su espectro antibacteriano comprende la mayoría de las bacterias grampositivas responsables de las infecciones humanas, incluyendo cepas resistentes a múltiples fármacos, tales como Enterococcus sp. resistente a vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) .

Otros antibióticos nuevos con un resto estructural conocido se han comercializado recientemente o actualmente están bajo desarrollo (V. Cattoir, C. Daurel, «Médecine et Maladies infectieuses», 2010, 40, 135-154) , tal como tigeciclina, primera glicilciclina que es una nueva clase de antibióticos semisintéticos derivados de la familia de tetraciclinas (L. R. Peterson, «A review of tigecycline - the first glycylcyline», Int. J. Antimicrob. Agents, 2008, 32, S215-222) . Tigeciclina tiene un espectro antibacteriano amplio, que comprende bacterias grampositivas o gramnegativas aerobias o anaerobias.

Entre las β-lactamas, se han desarrollado nuevos carbapenems. Tienen un amplio espectro antibacteriano debido a la mayor estabilidad a la acción de la mayoría de las β-lactamasas. Actualmente se comercializan tres carbapenems: imipenem, meropenem y ertapenem. Un cuarto, doripenem, está próximo a la comercialización (M. Wolff, M. L. Joly-Guillou, O. Pajot, «Les carbapenemes», Réanimation, 2009, 18, 5199-5208) . Su espectro antibacteriano engloba la mayoría de las bacterias aerobias y anaerobias. Sin embargo, no son eficaces frente a bacterias resistentes a múltiples fármacos, tales como MRSA, estafilococos negativos a coagulasa resistentes a meticilina, E. faecium resistente a penicilina, Enterobacteraceae o Pseudomonas aeruginosa productoras de carbapenemasa, y Stenotrophomonas maltophilia.

Actualmente están en ensayo clínico de fase III dos nuevas cefalosporinas (ceftobiprol y ceftarolina) con un amplio espectro antibacteriano y una actividad frente a MRSA.

Los parámetros farmacocinéticos de vancomicina (conduce a glucopéptidos) y su toxicidad relativa han sido siempre un impedimento a su uso clínico intensivo. Se han logrado muchos esfuerzos para optimizar su estructura, y este trabajo ha conducido recientemente al desarrollo de los lipopéptidos. Estructuralmente próximos a la familia de glucopéptidos, estos compuestos tienen una cadena lipófila añadida al resto glucopeptídico (M. T. Guskey, B. T. Tsuji, «A comparative review of the lipoglycopeptides: oritavancin, dalbavancin, and telavancin», Pharmacotherapy 2010, 30, 80-94) . Entre estos tres compuestos, telavancina es el único compuesto a comercializar, estando todavía los otros dos en ensayos clínicos de fase II.

Todos estos nuevos compuestos, excepto oxazolidinonas y lipopéptidos, presentan una estructura derivada de una molécula con un resto activo biosintetizado. Esto puede facilitar el desarrollo rápido por las bacterias de mecanismos de resistencia a estos nuevos compuestos. Además, la mayoría de estas nuevas moléculas tienen estructuras muy complejas, conduciendo a la gran compañía farmacéutica a dudar a la hora de invertir en este dominio médico debido a que el potencial de retorno económico es impredecible, e incluso podría ser nulo en caso de una aparición rápida de resistencia.

De este modo, existe una urgente necesidad de desarrollar nuevos compuestos que puedan ayudar a resolver el problema de la resistencia bacteriana a antibióticos actualmente disponibles. Esto se puede obtener desarrollando nuevas clases de agentes antibacterianos con estructuras y modos de acción originales, y de este modo capaces de mantener su actividad frente a microorganismos que poseen mecanismos de resistencia conocidos. Idealmente, los compuestos más nuevos pueden prevenir o retrasar la aparición de nuevos mecanismos de resistencia que conduzcan a su inactivación. Otra solución consistirá en desarrollar moléculas fiables para bloquear los mecanismos de resistencia bacteriana existentes, a fin de restaurar la actividad de los antibióticos actualmente disponibles.

Recientemente, en la solicitud internacional WO 2008110690 se ha descrito una nueva clase de moléculas que muestran actividad antimicrobiana, denominadas derivados indólicos. Sin embargo, las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) obtenidas para diversas especies bacterianas, especialmente bacterias resistentes a múltiples fármacos, son relativamente elevadas.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, con nuevas estructuras, y una actividad antibacteriana mejorada en comparación con derivados monoindólicos, incluyendo frente a bacterias resistentes a múltiples antibióticos.

Otro objetivo de la invención es proporcionar nuevos compuestos con una estructura original fiable para inhibir la bomba de eflujo de NorA... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I siguiente:

en los que:

X representa O o S, 10 R1, R2, R3, R4, R5, R’1, R’2, R’3, R’4 y R’5 representan, independientemente entre sí:

- H,

- un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, si resulta apropiado sustituido con:

un halógeno, un grupo hidroxilo, un ORa o NRaRb, en los que Ra y Rb representan:

H, un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7) , un arilo sustituido o no, CH2-arilo, 20 CO-alquilo (C1-C7) , CO-arilo, CO2-alquilo (C1-C7) , CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático, sustituido o no, o un grupo heteroaromático, sustituido o no

- un cicloalquilo (C3-C7) , un arilo sustituido o no, CH2-arilo, CO-alquilo (C1-C7) , CO-arilo, CO2-alquilo (C1-C7) , CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático, sustituido o no, o un grupo heteroaromático 25 sustituido o no,

-F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, COCF3, ORa, NH2, NHRa, NRaRb, en los que Ra y Rb representan:

H, un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7) , un arilo sustituido o no, CH2-arilo, CO30 alquilo (C1-C7) , CO-arilo, CO2-alquilo (C1-C7) , CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático sustituido o no o un grupo heteroaromático sustituido o no,

- CN y NO2, con la condición de que R1, R2, R3, R4, R5, R’1 sean diferentes de CN y NO2.

R representa H, un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-cicloalquilo (C3-C7) , CO2H, CO2alquilo (C1-C7) , CO2-cicloalquilo (C3-C7) , (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CONH-alquilo (C1-C7) , CONH-cicloalquilo (C3-C7) , CONH-arilo, CONH- (CH2) nOH, CONH- (CH2) nNRaRb, en los que n = 2 a 12, y

siendo Ra, Rb, arilo y alquilo como se ha definido anteriormente. 40 R6 y R’6 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C7) , SO2arilo, en los que arilo es como se define anteriormente, OH, O-alquilo (C1-C7) , CO-alquilo (C1-C7) , CO-arilo, CH2NH2, CH2NHRa, CH2NRaRb, CH2NRaRb, Si (Rc) 3, siendo los grupos Rc idénticos o diferentes, y representando, 45 independientemente entre sí, un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7) , o un arilo, siendo arilo y alquilo como se ha definido anteriormente,

R7 representa H, OH, ORa, siendo Ra como se ha definido anteriormente.

y sus sales farmacéuticamente aceptables,

para su utilización como un medicamento, adecuado para una actividad antibacteriana y/o inhibición de la bomba de eflujo de NorA.

2. Compuestos para su utilización como un medicamento según la reivindicación 1, en los que la actividad antibacteriana es contra bacterias grampositivas y gramnegativas.

3. Compuestos para su utilización como un medicamento según la reivindicación 1 o 2, en los que dichas bacterias

son resistentes a antibióticos convencionales.

4. Compuestos para su utilización como un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que

la actividad antibacteriana es contra especies de Staphylococcus. 5

5. Compuestos para su utilización como un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que dichas especies de Staphylococcus se seleccionan de entre el grupo que consiste en especies de Staphylococcus aureus, y Staphylococcus negativos a coagulasa, incluyendo cepas de Staphylococcus aureus que son resistentes a β-lactamas, Staphylococcus aureus resistentes a glucopéptidos y Staphylococcus aureus resistentes a fluoroquinolonas.

6. Compuestos para su utilización como un medicamento según la reivindicación 5, en los que las cepas de Staphylococcus aureus que son resistentes a las β-lactamas son cepas resistentes a meticilina, a las que se hace asimismo referencia como MRSA.

7. Compuestos para su utilización como un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en los que las Staphylococcus aureus resistentes a glucopéptidos son cepas resistentes a vancomicina o resistentes a glucopéptidos, a las que se hace asimismo referencia como VISA o GISA.

8. Compuestos para su utilización como un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que presentan además una actividad antifúngica y/o antivírica.

9. Compuestos para su utilización como un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, de la fórmula II siguiente: 25

en los que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R’1, R’2, R’3, R’4, R’5, R’6 y R son como se definen en la reivindicación 1.

10. Compuestos para su utilización como un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, de la fórmula III siguiente:

en los que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R’1, R’2, R’3, R’4, R’5 y R son como se definen en la reivindicación 1.

11. Compuestos para su utilización como un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, de la fórmula IV siguiente:

en los que R1, R3, R4, R7, R’1, R’3, R’4 y R son como se definen en la reivindicación 1.

12. Compuestos para su utilización como un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, de la fórmula V siguiente:

en los que:

R3, R4, R’3 y R’4 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I,

R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CO2H, CO2-alquilo (C1-C7) , CONH- (CH2) nOH, CONH- (CH2) nNRaRb.

13. Compuestos para su utilización como un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, de la 15 fórmula general VI siguiente:

en los que:

R3 y R’3 representan, independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I,

R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CO2H, CO2-alquilo (C1-C7) , CONH- (CH2) nOH, CONH- (CH2) nNRaRb,

o compuestos de la fórmula general VII siguiente:

en los que: R4 y R’4 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb,

CO2H, CO2-alquilo (C1-C7) , CONH- (CH2) nOH, CONH- (CH2) nNRaRb,

o compuestos de la fórmula general VIII siguiente:

en los que: R3 y R’4 representan, independientemente entre sí, F, Cl, Br, I, R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb,

CO2H, CO2-alquilo (C1-C7) , CONH- (CH2) nOH, CONH- (CH2) nNRaRb,

o compuestos de la fórmula IX siguiente:

en los que: R4 y R’3 representan, independientemente entre sí, F, Cl, Br, I,

R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , CO2H, (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CO2-alquilo (C1-C7) , CONH- (CH2) nOH, CONH- (CH2) nNRaRb,

o compuestos de la fórmula general X siguiente:

en los que: 25 R3 y R’3 representan, independientemente entre sí, F, Cl, Br, I, R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CO2H, CO2-alquilo (C1-C7) , CONH- (CH2) nOH, CONH- (CH2) nNRaRb, 30 R’6 representa un alquilo (C1-C7) .

o compuestos de la fórmula XI siguiente:

en los que:

R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) .

14. Compuestos para su utilización como un medicamento según la reivindicación 13, en los que dichos compuestos de fórmula VI se seleccionan de entre el grupo que consiste en:

Compuesto 3f

Compuesto 3b

Compuesto 3c

Compuesto 5

Compuesto 6a Compuesto 4

Compuesto 12

Compuesto 11 Compuesto 13

Compuesto 14

Compuesto 15

Compuesto 16 y dichos compuestos de fórmula VII se seleccionan de entre el grupo que consiste en:

Compuesto 3d

Compuesto 3e y dichos compuestos de fórmula VIII presentan la estructura siguiente:

Compuesto 3g

Compuesto 6b

y dichos compuestos de fórmula IX presentan la estructura siguiente:

Compuesto 3h

y dichos compuestos de fórmula IX presentan la estructura siguiente:

Compuesto 7

y dichos compuestos de fórmula IX presentan la estructura siguiente:

Compuesto 3a

15. Productos que presentan la fórmula general I a XI como se define en las reivindicaciones 1 a 14.

16. Productos según la reivindicación 15, seleccionados de entre el grupo que consiste en:

Compuesto 5

Compuesto 6a Compuesto 6b

Compuesto 4

Compuesto 12

Compuesto 11

Compuesto 13

Compuesto 14

Compuesto 15

Compuesto 16

Compuesto 3i Compuesto 3d

Compuesto 3e Compuesto 3g

Compuesto 3h

Compuesto 7

Compuesto 3a 5

17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, administrable por vía oral a una dosis comprendida entre 10 aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg.

19. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, administrable por vía intravenosa a una dosis comprendida entre aproximadamente 5 μg/kg y aproximadamente 50 mg/kg.

20. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, que comprende un compuesto definido en la reivindicación 14.