Inhibidores del transportador de glicina 1.

Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

X es -CH;

R1 y R2 son,

de forma independiente, hidrógeno o alquilo;

R3 y R4 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;

n1 es 0 o 1 y n2 es 1 o 2; y

R5 es -NAr1Ar2, en la que Ar1 y Ar2 son, de forma independiente, arilo, heteroarilo. cicloalquilo o heterociclilo en donde cada uno de los anillos mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con Ra, Rb o Rc en donde Ra es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino y Rb y Rc se seleccionan de forma independiente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo. Hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo y en donde el anillo aromático o alicíclico en Ra, Rb y Rc está opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf que se seleccionan de forma independiente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo. hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores del transportador de glicina 1

Campo de la invención La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores del transportador 1 de glicina (en lo sucesivo denominado en el presente documento GlyT-1) y, por tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición de GlyT1, tales como trastornos cognitivos asociados con la esquizofrenia, el THDA (trastorno de hiperactividad con déficit de atención) y DCL (deterioro cognitivo leve) . También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procedimientos para preparar dichos compuestos.

Antecedentes La glicina es un neurotransmisor inhibidor principal en el SNC de los mamíferos, pero también sirve como coagonista obligatorio endógeno con glutamato para activar los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) . Las acciones sinápticas de la glicina terminan mediante la actividad de los transportadores de afinidad elevada en las membranas neuronales y gliales. El transportador de la glicina 1 (GlyT1) está implicado en los procesos de recaptación de glicina a nivel de sinapsis excitatorias. El bloqueo de GlyT1 aumenta la concentración de glicina en las sinapsis excitatorias, de modo que se potencia la neurotransmisión de NMDA. Dado que la esquizofrenia se ha asociado con la hipofunción de los receptores de NMDA en las regiones del cerebro tales como la corteza prefrontal y el hipocampo, un inhibidor de GlyT1 restablecería la transmisión normal de NMDA y, de este modo, reduciría los síntomas de esquizofrenia. Además de la esquizofrenia, los inhibidores de GlyT1 se pueden usar en otras afecciones caracterizadas por la alteración de la transmisión de NMDA, tales como déficits cognitivos amplios (incluido el DCL) y la enfermedad de Alzheimer.

Las terapéuticas existentes para la esquizofrenia son eficaces únicamente en el tratamiento de los síntomas positivos de la enfermedad. Los síntomas negativos, incluyendo el afecto aplanado, la retirada social, así como déficits cognitivos, no mejoran con los medicamentos actuales, que principalmente están dirigidos al sistema dopaminérgico mesolímbico. Por tanto, se necesitan nuevos tratamientos para la esquizofrenia para mejorar específicamente los síntomas negativos y los déficits cognitivos asociados con la enfermedad. La presente invención satisface esta y otras necesidades.

El documento US 6.001.854 divulga una clase de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. Los derivados de piperidina especificados en el mismo modifican la actividad sináptica tras la inhibición del transportador 1 de glicina.

Resumen En un aspecto se proporcionan compuestos de fórmula (I) :

en la que:

X es -CH;

R1 y R2 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo;

R3 y R4 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;

n1 es 0 o 1 y n2 es 1 o 2; y

R5 es -NAr1Ar2, en la que Ar1 y Ar2 son, de forma independiente, arilo, heteroarilo. cicloalquilo o heterociclilo en los que cada uno de los anillos mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con Ra, Rb o Rc en la que Ra es alquilo. halo, haloalquilo. haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquiloa, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo. aminocarbonilo o acilamino y Rb y Rc se seleccionan de forma independiente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino

monosustituido, amino disustituido, sulfonilo. acilo. carboxi, alcoxicarbonilo. hidroxialquilo. alcoxialquilo. aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo. Heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo y en el que el anillo aromático o alicíclico en Ra, Rb y Rc está opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf que se seleccionan de forma independiente de alquilo. halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo. Acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo. hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un segundo aspecto, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una mezcla de un compuesto de fórmula (1) y una sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un tercer aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratar una enfermedad que se puede tratar mediante la inhibición del receptor de GlyT1 en un paciente, en el que el procedimiento comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) :

en la que:

X es -CH;

R1 y R2 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo;

R3 y R4 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;

n1 es 0 o 1 y n2 es 1 o 2; y

R5 es -NAr1Ar2, en la que Ar1 y Ar2 son, de forma independiente, arilo, heteroarilo. cicloalquilo o heterociclilo en los que cada uno de los anillos mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con Ra, Rb o Rc en la que Ra es alquilo. halo, haloalquilo. haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquiloa aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo. aminocarbonilo o acilamino y Rb y Rc se seleccionan de forma independiente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo. acilo. carboxi, alcoxicarbonilo. hidroxialquilo. alcoxialquilo. aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo. Heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo y en el que el anillo aromático o alicíclico en Ra, Rb y Rc está opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf que se seleccionan de forma independiente de alquilo. halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo. Acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo. hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la enfermedad es THDA (trastorno de hiperactividad con déficit de atención) , DCL (deterioro cognitivo leve) o trastornos cognitivos asociados con la esquizofrenia.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona los compuestos anteriores para usar como un medicamento.

En un quinto aspecto, la presente invención proporciona los compuestos anteriores para preparar un medicamento para tratar el THDA (trastorno de hiperactividad con déficit de atención) , DCL (deterioro cognitivo leve) o trastornos cognitivos asociados con la esquizofrenia.

Descripción detallada

Definiciones:

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se definen para los fines de la presente solicitud y tienen el significado siguiente:

“Alquilo” significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2propilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas) , ventilo (incluyendo todas las formas isoméricas) y similares.

“Alicíclico” significa un anillo no aromático, por ejemplo un anillo cicloalquilo o heterociclilo.

“Alquileno” significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, por ejemplo metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares .

“Alquiltio” significa un radical –SR, en el que R es alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo metiltio, etiltio y similares.

“Alquilsulfonilo” significa un radical -SO2R, en el que R es alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.

"Amino" significa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

X es -CH;

R1 y R2 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo;

R3 y R4 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;

n1 es 0 o 1 y n2 es 1 o 2; y

R5 es -NAr1Ar2, en la que Ar1 y Ar2 son, de forma independiente, arilo, heteroarilo. cicloalquilo o heterociclilo en donde cada uno de los anillos mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con Ra, Rb o Rc en donde Ra es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino y Rb y Rc se seleccionan de forma independiente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo. Hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo y en donde el anillo aromático o alicíclico en Ra, Rb y Rc está opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf que se seleccionan de forma independiente de alquilo, halo,

haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo. hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la fórmula:

en la que:

X es –CH-;

R1 y R2 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo;

R3 y R4 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; y

R5 es:

(a) NAr1Ar2, en la que Ar1 y Ar2 son, de forma independiente, arilo, heteroarilo. cicloalquilo o heterociclilo en donde cada uno de los anillos mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con Ra, Rb o Rc en la donde Ra es alquilo. halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino

disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo. aminocarbonilo o acilamino y Rb y Rc se seleccionan de forma independiente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo. acilo. carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, 5 hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo donde el anillo aromático o alicíclico en Ra, Rb y Rc está opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf que se seleccionan de forma independiente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo,

aminocarbonilo o acilamino.

3. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la estructura:

4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:

5. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en donde R1 y R2 son hidrógeno.

6. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en donde R3 y R4 son hidrógeno.

7. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en donde R3 es hidrógeno y R4 es alquilo; o

en donde R3 es hidrógeno y R4 es metilo y se localiza en el átomo de carbono en orto con respecto al nitrógeno sustituido con el grupo -CR1R2CO2H.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde Ar1 y Ar2 son fenilo.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es fenilo sustituido con Rb, en donde Rb es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, heterociclilo de cinco o seis miembros o anillo heteroarilo de cinco o seis miembros.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es fenilo sustituido con Ra,

en donde Ra es alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi; o Ar1 y Ar2 están opcionalmente sustituidos con Ra o Rb seleccionados de forma independiente de alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi; o Ar1 y Ar2 están opcionalmente sustituidos con Ra o Rb seleccionados de forma independiente de metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi o 2, 2, 2-trifluoroetoxi. 30 11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: Ã?cido 2- ( (4- (fenil (3- (trifluorometil) -fenil) amino) piperidin-1-il) -acético; Ã?cido 2- ( (4- (difenilamino) -2-metilpiperidin-1-il) acético: Ã?cido 2- ( (4- (fenil (4- (trifluorometil) -fenil) amino) piperidin-1-il) -acético; Ã?cido 2- ( (2-metil-4- (fenil (4- (trifluorometil) fenil) amino) piperidin-1-il) acético; 35 Ã?cido 2- ( (2-metil-4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) amino) piperidin-1-il) acético; Ã?cido 2- ( (3- (fenil (4- (trifluorometil) -fenil) amino) piperidin-1-il) -acético;

Ã?cido 2- ( (3- (fenil (3- (trifluorometil) -fenil) amino) piperidin-1-il) -acético; Ã?cido 2- ( (3- (fenil (4- (trifluorometil) -fenil) amino) pirrolidin-1-il) -acético; Ã?cido 2- ( (3- (fenil (3- (tien-4-il) -fenil) amino) pirrolidin-1-il) -acético; Ã?cido 2- ( (3- (fenil (4- (4-fluoropiridin-3-il) -fenil) amino) pirrolidin-1-il) -acético;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 o de una mezcla de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia y/o del trastorno cognitivo asociado a la esquizofrenia.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 o una mezcla de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de la esquizofrenia y/o del trastorno cognitivo asociado a la esquizofrenia.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -11 o una mezcla de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y una sal farmacéuticamente aceptable del 15 mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.