Inhibidores de notum pectinacetilesterasa y métodos para su uso.

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es OR1B o N(R1B)2;

cada R1B es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

R2 es hidrógeno, halo, -CO2R2A, -C(O)N(R2A)2, -SR2A, -OR2A, -N(R2A)2, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

cada R2A es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

R3 es hidrógeno, halo, ciano, -CO2R3A, -C(O)N(R3A)2, -SR3A, -OR3A, -N(R3A)2, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

cada R3A es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

R5 es hidrógeno, halo, -CO2R5A, -C(O)N(R5A)2, -SR5A, -OR5A, -N(R5A)2, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

cada R5A es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; y

n es 1 o 2;

en el que "opcionalmente sustituidos" significa opcionalmente sustituidos con uno o más de alcoxi, alquilo, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino), arilo, ácido carboxílico, ciano, halo, haloalquilo, heterociclo o hidroxilo.

Inhibidores de notum pectinacetilesterasa y métodos para su uso

1 Campo de ia invención

Esta invención se refiere a inhibidores de molécula pequeña de la notum pectinacetilesterasa, composiciones que los comprenden y métodos de su uso.

2 Antecedentes de ia invención

La salud ósea depende de las actividades coordinadas de los osteoblastos formadores de hueso y de los osteoclastos responsables de la resorción ósea. "El recambio óseo refieja un equilibrio entre estas fundones celulares anabólicas y catabólicas y garantiza que el esqueleto maduro puede repararse a sí mismo cuando está dañado y mantener su función endocrina gracias a la liberación de minerales tales como calcio y fósforo en la circulación". Alien, J. G. et al., J. Med.Chem., 53 (10 de junio de 2010), pp.4332 - 4353, 4332. Muchos estados patológicos alteran este equilibrio, lo que resulta en un aumento o disminución de la masa ósea o cambios en la calidad del hueso. La pérdida gradual de la densidad mineral ósea se conoce como osteopenia; la pérdida ósea severa se conoce como osteoporosis. /d.

El tratamiento de referencia actual para el tratamiento y prevención de la osteoporosis utiliza la clase de los bisfosfonatos de agentes antireabsorción orales de tipo molécula pequeña, /d en 4333. Generalmente también se utiliza ácido zoledrónico, raloxifeno, caldo y suplementos de vitamina D en el tratamiento de la osteoporosis. /d. Mientras que los agentes antireabsorción pueden ayudar a prevenir la pérdida ósea, los agentes anabólicos "son capaces de aumentar la masa ósea en un mayor grado... y también tienen la capacidad de mejorar la calidad del hueso y aumentar la resistencia ósea". Guo, H., et al., J. Med. Chem., 53 (25 de febrero de 2010), pp.1819 - 1829, 1819. En los Estados Unidos, la PTH humana es el único agente anabólico aprobado por la FDA. /d.; Alien en 4333. "Debido a la escasez de agentes anabólicos disponibles para el tratamiento de la osteoporosis, hay una necesidad urgente de desarrollar pequeños compuestos moleculares para el tratamiento de esta enfermedad que no sean tóxicos, sean rentables y fáciles de administrar". Guo en 1819.

"Aunque el desarrollo de agentes farmacológicos que estimulan la formación de hueso está menos avanzado en comparación con las terapias antlrreabsorción, se conocen varias vías para facilitar la función de los osteoblastos". Alien en 4338. Estas vías incluyen proteínas morfogénicas óseas, el factor de crecimiento [3 transformante, la hormona paratlroldea, el factor de crecimiento similar a la Insulina, el factor de crecimiento de fibroblastos y la vía de señalización del sitio de Integración en MMTV de tipo sin alas (WNT). /d. Guo y colaboradores han publicado recientemente los resultados relativos a la primera de estas vías. Guo, supra. En particular, describieron que ciertos compuestos de benzotiofeno y benzofurano sustituidos mejoran la expresión de la proteina morfogenética ósea 2 en ratones y ratas. Supuestamente, dos de los compuestos estimulan la formación ósea y la restauración de la conectlvldad trabecular /n v/vo. /d. en 1819.

Otra de estas vías es la vía WNT, la cual está implicada en una variedad de procesos de desarrollo y regenerativos. Alien en 4340. Sin embargo, la vía es compleja y gran parte de ella, así como la forma en la que sus componentes afectan al hueso no está aclarada. Por ejemplo, se ha sugerido que LRP-5, cuyas mutaciones están asociadas con un aumento de la masa ósea en los seres humanos y la [3-catenlna, a través de la cual se produce la señalización canónica de WNT "no pueden estar asociadas directamente a través de la señalización de WNT al control de la masa ósea", /d.

Un análisis reciente de los datos de expresión génica ha conducido a la Identificación de nuevas dianas de señalización WNT. Véase, por ejemplo, Torisu, Y., et al, Cáncer Sel., 99(6):1139-1146, 1143(2008). Una de tales dianas es la notum pectinacetilesterasa, también conocida como NOTUM y LOC174111.

3. Sumarlo de la Invención

Esta Invención abarca compuestos de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: X es ORiB o N(RiB)2¡ cada RiB es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, heteroalqullo o heterociclo opclonalmente sustituidos; R2 es

hidrógeno, halo, -CO2R2A, -C(0)N(R2A)2, -SR2A, -OR2A, -N(R2A)2 o alquilo, arilo, heteroalqullo o heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R2A es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, heteroalqullo o heterociclo opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, halo, ciano, -CO2R3A, -C(0)N(R3A)2, -SR3A, -OR3A, -N(R3A)2 o alquilo, arilo, heteroalqullo o heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R3A es Independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, heteroalqullo o heterociclo opcionalmente sustituidos; Rs es hidrógeno, halo, -CO2R5A, -C(0)N(RsA)2, -SRsA, - OR5A, -N(R5A)2 o alquilo, arilo, heteroalqullo o heterociclo opclonalmente sustituidos; cada RsA es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; y n es 1 o 2; en el que "opcionalmente sustituidos" significa opclonalmente sustituidos con uno o más de alcoxl, alquilo, amino (Incluyendo alquilamino, dialqullamlno), arilo, ácido carboxílico, ciano, halo, haloalquilo, heterociclo o hidroxllo.

La invención también abarca compuestos de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: X es ORiB o N(RiB)2; cada RiB es independientemente hidrógeno o alquilo, arllo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; R2 es hidrógeno, halo, -CO2R2A, -C(0)N(R2A)2, -SR2A, -OR2A, -N(R2A)2 o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opclonalmente sustituidos; cada R2A es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opclonalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, halo, clano, -CO2R3A, -C(0)N(R3A)2, -SR3A, -OR3A, -N(R3A)2 o alquilo, arllo, heteroalqullo o heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R3A es independientemente hidrógeno o alquilo, arllo, heteroalqullo o heterociclo opcionalmente sustituidos; R4 es hidrógeno, halo o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opclonalmente sustituidos; Rs es hidrógeno, halo, -CO2R5A, -C(0)N(RsA)2, -SRsA, -ORsA, -N(RsA)2 o alquilo, arllo, heteroalqullo o heterociclo opcionalmente sustituidos; cada RsA es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; y n es 1 o 2; en el que "opcionalmente sustituidos" significa opcionalmente sustituidos con uno o más de alcoxi, alquilo, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino), arilo, ácido carboxílico, ciano, halo, haloalquilo, heterociclo, o hidroxilo.

Esta invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos divulgados en la presente

memoria.

La invención también abarca compuestos de:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso como un medicamento para el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno caracterizado por la pérdida ósea, en la que: X es ORiB o N(RiB)2; cada RiB es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; R2 es hidrógeno, halo, -CO2R2A, -C(0)N(R2A)2, -SR2A, -OR2A, -N(R2A)2 o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R2A es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, halo, ciano, -CO2R3A, -C(0)N(R3A)2, -SR3A, -OR3A, -N(R3A)2 o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R3A es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, heteroalqullo o heterociclo opcionalmente sustituidos; Rs es hidrógeno, halo, -CO2R5A, -C(0)N(RsA)2, -SRsA, - ORsA, -N(R5A)2 o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos, y cada RsA es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; en el que "opcionalmente sustituidos" significa opcionalmente sustituidos con uno o más de alcoxi, alquilo, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino), arilo, ácido carboxílico, ciano, halo, haloalquilo, heterociclo o hidroxilo.

4 Breve descripción de las figuras

Determinados aspectos de la invención pueden ser entendidos con referencia a las figuras adjuntas.

La Figura 1 proporciona una representación gráfica de las diferencias entre los espesores corticales de varios

'S(O).

sitios óseos en ratones knockouf homocigotos para el gen NOTUM ("HOM") y los de sus compañeros de camada de tipo natural ("WT").

La Figura 2 proporciona una representación gráfica de un aumento de los... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fòrmula:

O

S(0)n R,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es ORiB o N(RiB)2¡

cada RiB es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalqullo o heteroclclo opclonalmente sustituidos;

R2 es hidrógeno, halo, -CO2R2A, -C(0)N(R2A)2, -SR2A, -OR2A, -N(R2A)2, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heteroclclo opcionalmente sustituidos;

cada R2A es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalqullo o heteroclclo opcionalmente sustituidos;

R3 es hidrógeno, halo, ciano, -CO2R3A, -C(0)N(R3A)2, -SR3A, -OR3A, -N(R3A)2, o alquilo, arilo, heteroalqullo o heteroclclo opcionalmente sustituidos;

cada R3A es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalqullo o heteroclclo opcionalmente sustituidos;

Rs es hidrógeno, halo, -CO2R5A, -C(0)N(RsA)2, -SR5A, -ORsA, -N(RsA)2, o alquilo, arilo, heteroalqullo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

cada R5A es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalqullo o heteroclclo opcionalmente sustituidos; y n es 1 o 2;

en el que "opcionalmente sustituidos" significa opcionalmente sustituidos con uno o más de alcoxi, alquilo, amino (incluyendo alquilamino, dlalqullamlno), arilo, ácido carboxílico, ciano, halo, haloalquilo, heterociclo o hidroxilo.

2. Un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es ORiB o N(RiB)2;

cada RiB es Independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heteroclclo opcionalmente sustituidos;

R2 es hidrógeno, halo, -CO2R2A, -C(0)N(R2A)2, -SR2A, -OR2A, -N(R2A)2, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heteroclclo opclonalmente sustituidos;

cada R2A es Independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heteroclclo opcionalmente sustituidos;

R3 es hidrógeno, halo, ciano, -CO2R3A, -C(0)N(R3A)2, -SR3A, -OR3A, -N(R3A)2, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heteroclclo opclonalmente sustituidos;

cada R3A es Independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heteroclclo opcionalmente sustituidos;

R4 es hidrógeno, halo, o alquilo, arilo, heteroalqullo o heteroclclo opcionalmente sustituidos;

Rs es hidrógeno, halo, -CO2R5A, -C(0)N(RsA)2, -SRsA, -ORsA, -N(RsA)2, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heteroclclo opclonalmente sustituidos;

cada R5A es Independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; y n es 1 o 2;

'S(O),

en el que "opcionalmente sustituidos" significa opcionalmente sustituidos con uno o más de alcoxi, alquilo, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino), arilo, ácido carboxílico, ciano, halo, haloalquilo, heterociclo o hidroxilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que X es ORiB.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que RiB es hidrógeno, o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que RiB es hidrógeno o alquilo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R3 es alquilo o halo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R3 es cloro.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Rs es alquilo o halo.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que Rs es alquilo C1-4.

11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, compuesto que es el ácido 2-((5,6- d¡metilt¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)t¡o)acét¡co, el ácido 2-((5-cloro-6-¡soprop¡ltieno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)t¡o)acét¡co), el ácido 2-((6-cloro-7-c¡cloprop¡ltieno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)t¡o)acét¡co) o el ácido 2-((6-cloro-7-metilt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4- ¡l)tio)acético.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como un medicamento para el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno caracterizado por pérdida ósea.

14. Un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno caracterizado por pérdida ósea, en la que:

X es ORiB o N(RiB)2¡

cada RiB es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

R2 es hidrógeno, halo, -CO2R2A, -C(0)N(R2A)2, -SR2A, -OR2A, -N(R2A)2, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

cada R2A es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

R3 es hidrógeno, halo, ciano, -CO2R3A, -C(0)N(R3A)2, -SR3A, -OR3A, -N(R3A)2, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

cada R3A es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

Rs es hidrógeno, halo, -CO2R5A, -C(0)N(RsA)2, -SRsA, -ORsA, -N(RsA)2, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

cada RsA es independientemente hidrógeno, o alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; y n es 1 o 2;

en el que "opcionalmente sustituidos" significa opcionalmente sustituidos con uno o más de alcoxi, alquilo, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino), arilo, ácido carboxílico, ciano, halo, haloalquilo, heterociclo o hidroxilo.