Inhibidores de la captación de la serotonina.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

X e Y son -CH-, o X es -CH- e Y es -N-,

o X es -N- e Y es -CH-;

R1 se selecciona entre -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre halo, -NHC(O)CH3 y -C(O)NHCH3; -cicloalquilo C3-6; -alquilen C1-2-OR; -alquilen C1-2-COOR; -alquilen C0-3-fenilo opcionalmente sustituido con -NHC(O)CH3 o -C(O)NHCH3; y -alquilen C0-3-piridilo; donde R se selecciona entre hidrógeno y -alquilo C1-3;

R2 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-6 y -O-alquilo C1-6;

R3 se selecciona entre hidrógeno, halo y ciano;

R4 se selecciona entre halo; -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; -O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; -alquilen C0-1-fenilo; -O-alquilen C0-3-fenilo; -SO2-alquilo C1-6; -C(O)NH2; y -NO2; y

n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de la captación de la serotonina CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de 3-(sulfonil-1-fenoxietil)pirrolidina y 3-(sulfonil-1- fenoxipropil)pirrolidina que tienen actividad como inhibidores de la captación de la serotonina (5-HT) y, en una realización, que tienen la característica de estar selectivamente restringidos desde el sistema nervioso central. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, procesos y productos intermedios para preparar dichos compuestos. La invención encuentra utilidad en métodos de uso de dichos compuestos para tratar la hipertensión arterial pulmonar y otras dolencias.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar (RVP) restringe el flujo sanguíneo y provoca hipertensión arterial pulmonar (HAP), que, en última instancia, conduce a la insuficiencia cardiaca derecha y a la muerte. La HAP Incluye la hipertensión pulmonar primaria y la hipertensión pulmonar asociada a enfermedades vasculares del colágeno, derivaciones slstémico-pulmonares congénitas, hipertensión portal e infección por VIH. Las causas del aumento de la RVP incluyen vasoconstricción y remodelado vascular (aumento de la proliferación/migración/fibrosis de las VSMC y estrechamiento de la luz vascular). El objetivo del tratamiento es mejorar los síntomas y la capacidad para realizar ejercicio y, en última instancia, la supervivencia. Los tratamientos farmacológicos actuales incluyen el tratamiento con prostanoldes, con bloqueadores del canal del calcio, con antagonistas de los receptores de la endotelina y con inhibidores de la PDE-5. Desafortunadamente, estos fármacos normalmente solo proporcionan un beneficio sintomático. Por lo tanto, existe una necesidad no cubierta de fármacos que puedan afectar a la progresión de la enfermedad de HAP.

Hay evidencia preclínica de un papel tanto de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) como del transportador de la serotonina (SERT) en la HAP. El SERT está altamente expresado en el pulmón humano y la 5-HT, a través de la interacción con el SERT, estimula la proliferación de las células del músculo liso vascular pulmonar humanas (HPVSM). Los efectos proliferativos de 5-HT son exagerados en el HPVSM de los pacientes con HAP. Se ha observado que los inhibidores selectivos de la captación de la serotonina (SSRI) previenen o invierten la HAP en modelos animales (Zhu et al. (29) Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 36(8): e1-e5), y la sobreexpresión y deficiencia del SERT aumenta y disminuye la susceptibilidad a la HAP inducida por hipoxia en ratones, respectivamente (Shah et al. (29) Chest 136(3):694-7). El documento WO 21/11811 y Bioorg. & Med. Chem. Lett. 17(7), 222-225 describen Inhibidores de la captación de la 5-HT.

Si bien existen numerosos SSRI disponibles en el mercado, la mayoría están dirigidos a tratar enfermedades tales como la depresión, la ansiedad y otras afecciones mentales y, por lo tanto, están diseñados para entrar principalmente en el sistema nervioso central (SNC). Desafortunadamente, esta actividad del SNC a menudo se asocia con efectos adversos tales como náuseas, distracción sexual, insomnio, somnolencia y ansiedad. El tratamiento de enfermedades tales como la HAP no requiere la actividad del SNC. Por lo tanto, es deseable diseñar un agente terapéutico que tenga actividad de inhibición del SERT aún siendo periféricamente selectivo, pudiéndose así evitar o reducir los efectos secundarios mediados a nivel central. La presente invención se dirige a esa necesidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos compuestos que han resultado poseer actividad de inhibición de la captación de la serotonina. En una realización, los compuestos de la invención son periféricamente selectivos, de modo que existen predominantemente en la periferia, en comparación con el sistema nervioso central. Por consiguiente, cabe esperar que los compuestos de la invención sean útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para aquellas enfermedades y trastornos que se pueden tratar mediante la inhibición del transportador de la serotonina en ausencia de la actividad del SNC, tal como para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y el tratamiento antiplaquetario.

Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I:

(I)

donde:

X e Y son -CH-, o X es -CH- e Y es -N-, o X es -N- e Y es -CH-;

R1 se selecciona entre -alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre halo, -NHC()CH3 y -C()NHCH3; -cicloalquilo C3-6; -alquilen Ci_2-OR; -alquilen C1.2-COOR; -alquilen C-3-fen¡lo opcionalmente sustituido con -NHC()CH3 o -C()NHCH3; y -alquilen Co-3-plrldllo; donde R se selecciona entre hidrógeno y -alquilo C1.3;

R2 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-6 y -O-alquilo C-ue;

R3 se selecciona entre hidrógeno, halo y ciano;

R4 se selecciona entre halo; -alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; -O-alquilo C-|.6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; -alquilen C-i-fenilo; -O-alquilen Co-3-fenilo; -S2-alquilo C-i-e; -C()NH2; y -N2; y n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula I que tienen una configuración seleccionada entre las fórmulas a, a1, b, b1, c, c1, d y d1; o enriquecidos en una forma estereoisomérica que tiene dicha configuración.

Otro aspecto más de la Invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Dichas composiciones pueden contener opclonalmente otros agentes activos. Por consiguiente, en otro aspecto más de la invención, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención, un segundo agente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a una combinación de agentes activos, que comprende un compuesto de la Invención y un segundo agente activo. El compuesto de la invención se puede formular junto con o por separado de uno o varios agentes adicionales. Cuando se formula por separado, se puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable con el/los agente/s adicional/es. Por lo tanto, otro aspecto más de la invención se refiere a una combinación de composiciones farmacéuticas, combinación que comprende: una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un primer vehículo farmacéuticamente aceptable; y una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo agente activo y un segundo vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un kit que contiene dichas composiciones farmacéuticas, por ejemplo, donde las primera y segunda composiciones farmacéuticas son composiciones farmacéuticas separadas.

Los compuestos de la invención poseen actividad de inhibición de la captación de la serotonina y, por lo tanto, se espera que sean útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de pacientes que padecen una enfermedad o un trastorno que se trata mediante la inhibición del transportador de la serotonina, principalmente en la periferia en comparación con el SNC. Por lo tanto, un aspecto de la invención encuentra utilidad en un método para tratar una enfermedad seleccionada entre hipertensión arterial pulmonar, trastornos gastrointestinales, cáncer, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis y diabetes, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En un aspecto específico, la invención encuentra utilidad en un método de tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Otro aspecto de la invención encuentra utilidad en un método de tratamiento de un paciente que está en necesidad de tratamiento antiplaquetario, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.

Otro aspecto más de la invención encuentra utilidad en un método de inhibición de la captación de la serotonina en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad inhibidora del transportador de la serotonina de un compuesto de la invención.

Entre los compuestos de fórmula I, son compuestos de particular interés aquellos que tienen un valor pCI5o de Inhibición de la captación de la serotonina > 5,, particularmente aquellos que tienen un pCI5o > 7,, e incluso más concretamente los que tienen un pCI5o > 8,.

Dado que los compuestos de la Invención poseen actividad Inhibidora de la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; -alquilen C-i-fenilo; -O-alquilen C-3-fenilo; -S2-alquilo Ci_6; -C()NH2; y-N2; y

n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, -(CH2)2NHC()CH3, -(CH2)2OH, -(CH2)C()CH3, fenilo, 4-fenilacetamida y 4-piridilo, preferentemente metilo.

3. El compuesto según lo reivindicado bien en la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde R2 es hidrógeno.

4. El compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 se selecciona entre

hidrógeno y ciano, preferentemente hidrógeno.

5. El compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4 se selecciona entre halo, -alquilo Cve opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, -O-alquilo Ci_6- opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor y -N2, preferentemente -CF3.

6. El compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde n es 1.

7. El compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde X e Y son -CH-.

8. El compuesto de la reivindicación 7, donde R1 se selecciona entre -alquilo Ci.e opcionalmente sustituido con -NHC()CH3; -alquilen Ci_2-OR; -alquilen Ci.2-COOR; fenilo opcionalmente sustituido con -NHC()CH3; y -piridilo; donde R se selecciona entre hidrógeno y -alquilo C1.3; R2 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo Ci_6 y -O-alquilo C1. e; R3 se selecciona entre hidrógeno y ciano; y R4 se selecciona entre halo; -alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; -O-alquilo Ci.6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y -N2.

9. El compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde X es -CH- e Y es -N-.

1. El compuesto de la reivindicación 9, donde R1 es -alquilo Ci.6; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona entre halo y-alquilo Ci-e opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y n es 1.

11. El compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde X es -N- e Y es -CH-.

12. El compuesto de la reivindicación 11, donde R1 es -alquilo Ci_6; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona entre halo y-alquilo C-ue opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y n es 1.

13. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una configuración seleccionada entre:

o está enriquecido en una forma estereoisomérica que tiene dicha configuración.

14. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una configuración seleccionada entre:

o está enriquecido en una forma estereoisomérica que tiene dicha configuración.

15. Un producto intermedio útil en la sintesis del compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que tiene la fórmula:

donde P representa un grupo protector de amino seleccionado entre f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9- fluorenilmetoxicarbonilo, formilo y bencilo.

16. Un método de preparación del compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, proceso que comprende desproteger un compuesto de fórmula:

para proporcionar un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, donde P es un grupo protector de amino.

17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y que, opcionalmente, comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado entre bloqueadores de los canales del calcio, antagonistas del receptor de la endotelina, inhibidores de PDE-5, análogos de prostaciclina, prostanoides y combinaciones de los mismos.

18. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en terapia.

19. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre hipertensión arterial pulmonar, trastornos gastrointestinales, cáncer, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis y diabetes.

2. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 18 para su uso en tratamiento antiplaquetario.