Inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos.

Compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable,

o solvato del mismo, o mezcla del mismo, en la que:

----- se selecciona entre un enlace sencillo y un doble enlace;

cuando ----- es un enlace sencillo, X1 se selecciona entre CR4R5 y NR6, y X2 se selecciona entre CR7R8 y NR9;

cuando ----- es un doble enlace, X1 se selecciona entre CR4 y N, y X2 se selecciona entre CR7 y N;

X3 se selecciona entre CR10R11 y NR12;

con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 se selecciona entre N, NR6, NR9, y N12;

m es 0 o 1;

Z1 se selecciona entre -OR13 y alquilo C1-6;

Z2 se selecciona entre -OR14 y alquilo C1-6;

o alternativamente, Z1 y Z2, junto con el B al que están unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de O unido directamente al B, en el que el anillo está compuesto por átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, y O;

n es 0, 1, 2 o 3;

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, perhaloalquilo C1-6, -CN y -OR15;

o alternativamente, R1 y R2, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo; R3, en cada aparición, se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, perhaloalquilo C1-6, -OH, alcoxi C1-6 y -CN;

R4, R5, R7, R8, R10, y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, perhaloalquilo C1-6, -CN, -OR16, NR17R18, -C(O)R19, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, aralquilo C7-12, heterociclilo de 3-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros;

R6, R9, y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - C(O)R20, S(O)2R22, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, y - (CR27R28)p-R23;

R13 y R14, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6;

R15 y R16, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, aralquilo C7-12, heterociclilo de 3-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros;

R17 y R18, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)R24, -C(O)OR25, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, aralquilo C7-12, heterociclilo de 3-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros;

Inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos

La hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH), también denominada oleamida hidrolasa y anandamida amidohidrolasa, es una proteína de membrana integral que degrada amidas primarias de ácidos grasos y 5 etanolamidas, incluyendo oleamida y anandamida. FAAH degrada amidas de ácidos grasos neuromoduladoras y está íntimamente involucrada en su regulación.

Se ha demostrado que la FAAH está involucrada en numerosos procesos biológicos y se ha mostrado que su inhibición es eficaz en el tratamiento de diversas afecciones. Por ejemplo, se ha mostrado que la inhibición de la FAAH es útil en el tratamiento de dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, ansiedad, depresión, conductas 1 alimentarias, trastornos del movimiento, glaucoma, neuroprotección y enfermedad cardiovascular.

Los compuestos que se describen en la presente memoria, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores eficaces de hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH).

En un aspecto, en la presente memoria se proporcionan compuestos de fórmula I:

o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o mezclas de los mismos,

en la que:

------se selecciona entre un enlace sencillo y un doble enlace;

cuando------es un enlace sencillo, X1 se selecciona entre CR4R5 y NR6, y X2 se selecciona entre CR7R8y NR9;

cuando------es un doble enlace, X1 se selecciona entre CR4 y N, y X2 se selecciona entre CR7y N;

X3 se selecciona entre CR1R11 y NR12;

con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 se selecciona entre N, NR6, NR9, y N12; m es o 1;

Z1 se selecciona entre -OR13 y alquilo Ci_6;

Z2 se selecciona entre -OR14 y alquilo Ci_6;

o, alternativamente, Z1 y Z2, junto con el B al que están unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros que tiene al

menos un átomo de O unido directamente a B, en el que el anillo está compuesto por átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, y O;

n es , 1, 2 o 3;

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halógeno, alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.

6, perhaloalquilo C-i-6, -CN y -OR15;

o alternativamente, R1 y R2, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo;

R3, en cada aparición, se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo Ci.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2. 6, perhaloalquilo Ci-6, -OH, alcoxi C-i-e y -CN;

R4, R5, R7, R8, R1, y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halógeno, alquilo C-i-e, alquenilo

C2-6, alquinilo C2.e, perhaloalquilo C-i-e, -CN, -OR16, NR17R18, -C()R19, carbociclilo C3-1, arilo C6-io, aralquilo C7-12, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R6, R9 y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo Cve, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - C()R , -C()R , S()2R , carbociclilo G3-1, Cirilo 6-iOj heterociclilo de 3-1 miembros, heteroarilo de 5-1 miembros, y -(CR27R28)P-R23;

R13 y R14, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6;

R15 y R16, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo Cve, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-1, arilo C6-io, aralquilo C7-12, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R17 y R18, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(O)R24, -C()R25, carbociclilo C3-1, arilo C6-1, aralquilo C7-12, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R19, R2y R21, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-1, arilo C6-1, aralquilo C7-i2, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R22 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, carbociclilo C3-1, arilo C6-1, heterociclilo de 3-1 miembros, heteroarilo de 5-1 miembros, y -(CR29R3)p-R26;

R23, en cada aparición, se selecciona independientemente entre carbociclilo C3-1, arilo C6-1, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R24 y R25, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, carbociclilo C3-1, arilo C6.1, aralquilo C7.12, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R26, en cada aparición, se selecciona independientemente entre carbociclilo C3-1, arilo C6-1, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

7 OQ OQ Qn

R , R , R y R , en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo C1-6; y p y q, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6.

En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmula la:

Z1

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o mezcla del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmula Ib:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmula V:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmulas Va o Vb:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmula IX:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmulas IXa o IXb:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmula XI:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmulas Xla o Xlb:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmula VII:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmulas VIla o Vllb:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmula XV:

R4

XV

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmulas XVa o XVb:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo.

En ciertas realizaciones,-----es un doble enlace. En ciertas realizaciones, X1 es CR4. En ciertas realizaciones, R4

se selecciona entre H, alquilo Cve y aralqullo C7-1. Sin embargo, en ciertas realizaciones, X1 es N. En ciertas

realizaciones, X2 es CR7. En ciertas realizaciones, R7 se selecciona entre H, alquilo Cve y aralquilo C7-1. Sin

embargo, en ciertas realizaciones, X2 es N.

En ciertas realizaciones,------es un enlace sencillo. En ciertas realizaciones, X1 es CR4R5. En ciertas realizaciones,

R4 es H y R5 es H. En ciertas realizaciones, X2 es CR7R8. En ciertas realizaciones, R7 es H y R8 es H. Sin^embarg^o, en ciertas realizaciones, X2 es NR9. En ciertas realizaciones, R9 se selecciona entre H, alquilo Cve y -(CR27R )P-R. 15 En ciertas realizaciones, R23 es fenllo.

En ciertas realizaciones, m es 1 y X3 es NR12. En ciertas realizaciones, R12 se selecciona entre H, alquilo Cve y - (CR27R28)p-R23 En ciertas realizaciones, R23 es fenllo. Sin embargo, en ciertas realizaciones, no hay ningún X3, es decir, en ciertas realizaciones, m es.

En ciertas realizaciones, R1 y R2, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo (es 2 decir, =).

En ciertas realizaciones, no hay ningún R3 (es decir, en las que n es ).

En ciertas realizaciones, Z1 es -OR13 y Z2 es -OR14. En ciertas realizaciones, R13 es H y R14 es H (es decir, en las que Z1 y Z2 son ambos -OH).

En ciertas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:

OH OH

OH O

i <

OH

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o mezcla del mismo.

En otro aspecto, en la presente memoria se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un 5 compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o mezclas de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto más, en la presente memoria se proporcionan métodos de tratamiento de un trastorno mediado por FAAH que comprenden administrara un sujeto con necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, o mezcla del mismo, en la que:

----se selecciona entre un enlace sencillo y un doble enlace;

cuando----es un enlace sencillo, X1 se selecciona entre CR4R5 y NR6, y X2 se selecciona entre CR7R8 y NR9;

cuando----es un doble enlace, X1 se selecciona entre CR4 y N, y X2 se selecciona entre CR7y N;

X3 se selecciona entre CR1R11 y NR12;

con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 se selecciona entre N, NR6, NR9, y N12; m es o 1;

Z1 se selecciona entre -OR13 y alquilo Ci_6;

Z2 se selecciona entre -OR14 y alquilo Ci.e;

o alternativamente, Z1 y Z2, junto con el B al que están unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de O unido directamente al B, en el que el anillo está compuesto por átomos de carbono y opclonalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, y O;

n es , 1, 2 o 3;

R1 y R2 se seleccionan cada uno Independientemente entre H, halógeno, alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2. 6, perhaloalqullo Ci_6, -CN y -OR15;

o alternativamente, R1 y R2, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo;

R3, en cada aparición, se selecciona Independientemente entre halógeno, alquilo C1., alquenilo C2-6, alquinilo C2. 6, perhaloalquilo Ci_6, -OH, alcoxl Ove y -CN;

R4, R5, R7, R8, R1, y R11 se seleccionan cada uno Independientemente entre H, halógeno, alquilo Cve, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, perhaloalqullo Cve, -CN, -OR16, NR17R18, -C(O)R1, carbociclilo C3-1, arilo Ce-io, aralquilo C7-12, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R6, R9, y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre H

C()R29 S()2R22:

(cr27r28)p-R ;

carbociclilo C3-1, arilo Ce-i

alquilo Ci-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - heterociclilo de 3-1 miembros, heteroarilo de 5-1 miembros, y -

R13 y R14, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo Ci_6, alquenilo C2.e, y alquinilo C2-6;

R15 y R16, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo Cve, alquenilo C2.e, alquinilo C2.e, carbociclilo C3-1, arilo C6-io, aralquilo C7-12, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R17 y R18, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo Cve, alquenilo C2-e, alquinilo C2.e, -(O)R24, -C()OR25, carbociclilo C3.1, arilo C6-io, aralquilo C7-12, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R19 y R2, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo Cve, alquenilo C2-6,

alquinilo C2-6, carbociclilo C3.1, arilo Ce-io, aralquilo C7-12, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R22 se selecciona entre alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3.1, arilo Ce-io, heterociclilo de 3-1 miembros, heteroarilo de 5-1 miembros, y -( CR29R3°)q-R26;

R23, en cada aparición, se selecciona independientemente entre carbociclilo C3-1, arilo C6-io, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R24 y R25, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3.1, arilo C6-io, aralquilo C7-12, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R26, en cada aparición, se selecciona independientemente entre carbociclilo C3-1, arilo C6-1, heterociclilo de 3-1 miembros, y heteroarilo de 5-1 miembros;

R27, R28, R29 y R3, en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo Ci.6; y p, y q, en cada aparición, se seleccionan cada uno Independientemente entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1 y X3 es NR12, en el que R12 se selecciona preferentemente entre H, alquilo Ci.6 y -(CR27R28)P-R23

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X1 es CR4, en el que R4 se selecciona preferentemente entre H, alquilo C1-6 y aralquilo C7-1; en el que preferentemente:

X2 es CR7, en el que R7 se selecciona preferentemente entre H, alquilo C1.6 y aralquilo C7-1; o

X2 es N.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X1 es N;

en el que preferentemente X2 es CR7, en el que R7 se selecciona preferentemente entre H, alquilo C1.6 y aralquilo

C7.1.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X1 es CR4R5 6, en el que R4 es preferentemente H y R5 es preferentemente H;

en el que preferentemente X es CR7R8, en el que R7 es preferentemente H y R8uno es preferentemente H.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es ;

en el que preferentemente == es un enlace sencillo;

en el que más preferentemente X2 es NR9, en el que R9 se selecciona preferentemente entre H, alquilo C1-6 y -

(CR27R28)p-R23;

en el que incluso más preferentemente X1 es CR4R5; en el que preferentemente R4 es H y R5 es H.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 y R2, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que n es.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto es de la fórmula la:

en el que el compuesto es de la fórmula V:

en el que el compuesto es de las fórmulas Va o Vb:

en el que el compuesto es de la fórmula IX:

en el que el compuesto es de las fórmulas IXa o IXb:

en el que el compuesto es de las fórmulas Xla o Xlb:

en el que el compuesto es de la fórmula XV:

9 23 23

en la que preferentemente R se selecciona entre H, alquilo Ci-6 y -(CH2)p-R , en la que R es preferentemente fenilo; o

en el que el compuesto es de las fórmulas XVa o XVb:

9 23 23

en las que preferentemente R se selecciona entre H, alquilo C1-6 y -(CH2VR , en las que R es preferentemente fenilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, o mezcla del mismo; o en el que el compuesto se selecciona entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, o mezcla del mismo.

1. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R12 se selecciona entre H, alquilo C1.6 y - (CH2)P-R15 * * * * 2 * * 23; en el que preferentemente R23 es fenilo.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en el queZ1 es -OR13 y Z2 es -OR14;

en el que preferentemente R13 es H y R14 es H.

12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, o mezcla del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Compuesto o composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de un

trastorno mediado por FAAH, en el que el trastorno mediado por FAAH se selecciona entre un trastorno doloroso, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmune, depresión, ansiedad, un trastorno relacionado con ansiedad, un trastorno del sueño, una conducta alimentaria, un trastorno del movimiento, glaucoma, neuroprotección y enfermedad cardiovascular;

en el que opcionalmente el trastorno doloroso se selecciona entre dolor neuropático, dolor central, dolor por

desaferenciación, dolor crónico, estímulo de receptores nociceptivos, dolor agudo, dolor no inflamatorio, dolor

inflamatorio, dolor asociado con cáncer, dolor preoperatorio, dolor artrítico, dolor lumbosacro, dolor

musculoesquelético, dolor de cabeza, migraña, dolor muscular, dolor de la parte baja de la espalda y del cuello, y

dolor de muelas;

en el que opcionalmente además:

el dolor artrítico es dolor osteoartrítico; o

el dolor artrítico es dolor artrítico reumatoide; o

el dolor inflamatorio está asociado con un trastorno inflamatorio; o

el trastorno inflamatorio es enfermedad del intestino irritable.