ÁCIDOS Y ÉSTERES BORÓNICOS COMO INHIBIDORES DE LA HIDROLASA DE AMIDAS DE ÁCIDOS GRASOS.

Un compuesto de la siguiente fórmula: **Fórmula** o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo

�cidos y ésteres borónicos como inhibidores de la hidrolasa de amidas de ácidos grasos La presente invención se relaciona con los siguientes diez compuestos:

Estos compuestos son inhibidores efectivos de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH)

Antecedentes de la invención La amida hidrolasa de ácido grasos (FAAH) , también denominada como oleamida hidrolasa y anandamida amidohidrolasa, es una proteína de membrana integral que degrada las amidas primarias y etanolamidas de ácidos

Se ha demostrado que la FAAH está involucrada en un cierto número de procesos biológicos y su inhibición ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de una variedad de condiciones. Por ejemplo, se ha demostrado que la 5 inhibición de FAAH es útil en el tratamiento de dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, ansiedad, depresión, y comportamientos alimenticios, trastornos de movimiento, glaucoma, neuroprotección y enfermedad cardiovascular.

Sin embargo, los inhibidores actuales de FAAH carecen de selectividad al objetivo, actividad biológica y/o biodisponibilidad necesarios para estudios in vivo y usos terapéuticos. Así, hasta la fecha, el potencial terapéutico de los inhibidores de FAAH permanece esencialmente inexplorado.

Números de identificación de secuencias SEQ ID NO. 1: Secuencia de aminoácidos de FAAH de Homo sapiens Descripción detallada 1. Descripción general de los compuestos La presente invención se basa en el descubrimiento de que los inhibidores de FAAH que contienen al menos un grupo de cabeza ácida de boro de Lewis, tal como por ejemplo, un ácido borónico, un éster borónico, ácido borínico o éster borínico como grupo de cabeza, son antagonistas altamente activos de la función de FAAH. Los compuestos de la formula (I) se describen como sigue:

y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde:

(i) Z1 es -OR y Z2 es -OR, un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o C6-12 heteroarilo

(ii) Z1 y Z2 tomados juntos forman un anillo de 5 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de O enlazado directamente a B, en donde el anillo está compuesto de átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S, y O; o

(iii) Z1 es -OR, y Z2 y Anillo A tomados juntos forman un grupo un grupo de anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde el anillo está compuesto de átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S, y O;

cada R es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o C6-12 heteroarilo;

L1 es un grupo covalente, o una unidad estructural C1-6 alquileno o C2-6 alquenileno recta o ramificada opcionalmente sustituida;

Anillo A es un sistema de anillo C5-8 monocíclico, C6-10 bicíclico o C106 tricíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S y O;

X es un grupo covalente o una cadena bivalente hidrocarburo C1-6, en donde una, dos o tres unidades metileno de X están reemplazadas opcional e independientemente con uno o más -O-, - N=N-, NR'-, - (C=NR') -, -S-, -C (=O) , -S (=O) -, -S (=O) 2- o una unidad estructural fenileno opcionalmente sustituida;

cada R' es hidrógeno, -C (O) R, un grupo protector de amino adecuado, o un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6-12;

RA es (i) hidrógeno, halógeno, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C (O) R, - CO2R, -C (O) N (R') 2, -CHO, -N3, -N2R, o -N (R') 2; o (ii) Anillo B que tiene la fórmula:

en donde Anillo B es un sistema de anillo C5-8 monocíclico, C6-10 bicíclico o C10-16 tricíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S y O;

cada presencia de R1 es, independientemente, halógeno, -OR, -CF3, -CN, NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C (O) R, -CO2R, -C (O) N (R') 2, -CHO, -N3, -N2R, -N (R') 2, -B (OH2) , o un grupo opcionalmente sustituido C1-8 alifático;

cada instancia de R2 es, independientemente, halógeno, -OR, -CF3, -CN, NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C (O) R, -CO2R, C (O) N (R') 2, -N3, -N2R, -N (R') 2, un grupo opcionalmente sustituido C1-8 alifático o C6-12 arilo; y cada instancia de n y m es, independientemente, un entero entre 0 a 10, inclusive.

En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula I en donde dicho compuesto excluye cualquier compuesto de la Tabla 1, se divulga más abajo.

En ciertas realizaciones, en donde X es un grupo covalente y RA es hidrógeno, los compuestos de fórmula (II) se divulgan como sigue :

En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula II en donde dicho compuesto excluye cualquier compuesto de la Tabla 1, se divulga más abajo.

Adicionalmente, en otras realizaciones, en donde RA es Anillo B, los compuestos de fórmula (III) : se divulgan como sigue:

y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde Z1, Z2, L1, X, Anillo A, Anillo B, R1, R2, n y m son como se define más arriba y aquí.

En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula III en donde dicho compuesto excluye cualquier compuesto de la Tabla 1, se divulga más abajo.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se divulgan compuestos de la fórmula (III-a) :

y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde Z1, Z2, L1, X, y RA son como se define más arriba 15 y aquí; y n es un entero entre 0 a 4, inclusive.

En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula III-a en donde dicho compuesto excluye cualquier compuesto de la Tabla 1, se divulga más abajo.

En ciertas realizaciones, compuestos de la fórmula (III-b) se divulgan como sigue:

y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde Z1, Z2, L1, X, R1 y R2 son como se define más arriba y aquí; n es un entero entre 0 a 4, inclusive; y m es un entero entre 0 a 5, inclusive.

En ciertas realizaciones, se divulga más abajo un compuesto de fórmula III-b donde dicho compuesto excluye cualquier compuesto de la Tabla 1.

2. Compuestos y definiciones:

Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen en más detalle más abajo. Para propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook de Chemistr y and Physics, 75th Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen en general como se describe aquí. Adicionalmente, los principios generales de química orgánica, así como las unidades estructurales funcionales específicas y sus reactividades, se describen en Organic Chemistr y , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistr y , 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; el contenido completo de cada uno de las anteriores se incorpora aquí como referencia.

Ciertos compuestos pueden comprender uno o más centros asimétricos, y pueden existir así en diversas formas isoméricas, por ejemplo, estereoisómeros y/o diastereómeros. Así, los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos pueden estar en la forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en la forma de una mezcla de estereoisómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención son compuestos enantiopuros. En ciertas otras realizaciones, se proporcionan mezclas de estereoisómeros o diastereómeros.

Adicionalmente,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH donde dicha enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH son un síndrome, enfermedad y/o trastorno dolorosos, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmune, depresión, ansiedad, un trastorno de sueño, un comportamiento de alimentación, un trastorno de movimiento, glaucoma, neuroprotección o enfermedades cardiovasculares.

13. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el síndrome, enfermedad y/o trastorno doloroso se selecciona de dolor neuropático, dolor central, dolor por desaferenciación, dolor crónico, estímulo de receptores nociceptivos, dolor agudo, dolor no inflamatorio, dolor inflamatorio, dolor asociado con cáncer, dolor preoperatorio, dolor artrítico, dolor lumbosacro, dolor musculoesqueletal, dolor de cabeza, migraña, dolor muscular, dolor en la parte baja de la espalda y cuello y dolor de dientes, y preferiblemente donde el síndrome, enfermedad y/o trastorno doloroso es un dolor neuropático, dolor artrítico o dolor inflamatorio.

14. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde el dolor neuropático es seleccionado de neuropatía diabética; ciática; dolor en la espalda baja no específico; dolor por esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia; dolor resultante de trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o condiciones inflamatorias crónicas; dolor resultante de un trastorno nervioso periférico, compresión de nervios, trituración de nervios, estiramiento de nervios o transección incompleta de nervios, compresión del ganglión de la raíz dorsal, inflamación de la médula espinal, contusión, tumor o hemisección de la médula espinal, tumores del tallo cerebral, tálamo o córtex, o trauma del tallo cerebral, tálamo o córtex; dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "punciones y pinchazos" (parestesias y disestesias) , sensibilidad incrementada al contacto (hiperestesia) , sensación dolorosa después de estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica) , sensibilidad incrementada a estímulos nocivos (térmica, frío, hiperalgesia mecánica) , sensación continuada de dolor después de eliminación de la estimulación (hiperpatia) o una ausencia o déficit en la rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia) .

15. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde el dolor inflamatorio está asociado con un trastorno inflamatorio.

16. El medicamento para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 o 15, donde el trastorno inflamatorio es inflamación caracterizada por uno o más de los signos de dolor, calor, rojez, hinchamiento, o pérdida de función, donde el trastorno inflamatorio es inflamación caracterizada por uno o más de los signos de dolor de la generación de sustancias nocivas y la estimulación de nervios, inflamación caracterizada por calor de vasodilatación; inflamación caracterizada por rojez por vasodilatación y flujo sanguíneo incrementado; inflamación caracterizada por hinchamiento a partir de un flujo de entrada excesivo o flujo de salida restringido de fluido; inflamación caracterizada por pérdida de función; inflamación que afecta los vasos sanguíneos; inflamación que afecta las articulaciones; inflamación que afecta el tracto gastrointestinal; inflamación que afecta la piel; inflamación que afecta órganos y tejidos múltiples; inflamación asociada con enfermedades vasculares; inflamación asociada con dolor de cabeza y migraña; inflamación asociada con dolor de cabeza por tensión; inflamación asociada con soriasis; enfermedad de intestino irritable, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, esclerosis múltiple e isquemia; neuroinflamación asociada con trastornos del cerebro; inflamación crónica asociada con lesiones por radiación en el cráneo; condiciones de inflamación aguda y condiciones de inflamación crónica; inflamación asociada con mialgia por trauma y no inflamatoria; aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplástica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plástica, productiva, proliferante, seudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, preferiblemente donde el trastorno inflamatorio es inflamación asociada con soriasis o enfermedad irritante del intestino o inflamación que afecta las articulaciones.

17. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde la inflamación que afecta las articulaciones es artritis.

18. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 17, donde la artritis es artritis cristalina, osteo, soriática, reactiva, reumatoide o de Reiter.

19. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno inmune es artritis, artritis reumatoide, espondiloartopatías, artritis gotosa, osteoartrosis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunes hemolíticas, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, hombro doloroso agudo, artritis soriática y juvenil, asma, aterosclerosis, osteoporosis, bronquitis, tendonitis, bursitis, trastornos de inflamación de la piel, enuresis, enfermedad eosinofílica, trastornos gastrointestinales, íleus, íleus postoperatorio, íleus durante la sepsis, enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis eosinofílica, gastroparesis, intolerancias a los alimentos, alergias a alimentos, dispepsia no ulcerativa y dolor de pecho no cardiaco.

20. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 19, donde el trastorno de inflamación de piel es seleccionado de soriasis, eccema, ampollas y dermatitis, o donde el trastorno gastrointestinal es seleccionado de enfermedad inflamatoria del intestino, úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, sangrado gastrointestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, diarrea, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa.

21. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el comportamiento de alimentación es anorexia, caquexia, sobrealimentación que lleva a obesidad, o pérdida de peso asociada con cáncer u otras condiciones residuales.

22. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde la ansiedad es ansiedad clínica, trastorno pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, fobia específica, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno por tensión aguda, trastorno por tensión postraumática, trastornos de ajuste con características de ansiedad, trastornos de ansiedad debidos a condiciones médicas generales o trastornos de ansiedad inducidos por sustancias.

23. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno de sueño es insomnio, apnea de sueño, síndrome de piernas inquietas, síndrome de fase de sueño retardada, trastorno de movimiento periódico de miembros, síndrome de hipopnea, trastorno de comportamiento de movimiento rápido de ojos, trastorno de desviación de sueño por trabajo, y problemas de sueño tales como pesadillas, terrores nocturnos, habla durante el sueño, balanceo de cabeza, ronquidos y mandíbulas atascada y/o fricción de dientes (bruxismo) .

24. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, donde la depresión es depresión unipolar, depresión crónica, depresión media, un trastorno bipolar tal como depresión maníaca, depresión clínica o depresión subclínica.