Inhibición de metástasis tumoral usando anticuerpos anti-G-CSF.

Un anticuerpo antagonista anti-G-CSF o un fragmento de unión a antígeno del mismo para su uso en un método para inhibir o reducir la metástasis tumoral.

Inhibición de metástasis tumoral usando anticuerpos anti-G-CSF Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a composiciones que son útiles para el tratamiento de afecciones y enfermedades asociadas con la angiogénesis y metástasis tumoral. En concreto, la invención se refiere a la prevención o al tratamiento de metástasis tumorales usando antagonistas de G-CSF y/o antagonistas de Bv8.

Antecedentes de la invención

Está bien establecido que la angiogénesis juega un papel importante en la progresión tumoral y metástasis y que la anti-angiogénesis representa una estrategia anti-cáncer validada clinicamente (Folkman, Nat Med 1, 27-31 (1995); Ferrara y Kerbel, Nature 438, 967-974 (25); Carmeliet, Nat Med 9, 653-66 (23)).

Durante los últimos años, la contribución de varios tipos celulares derivados de médula ósea (MO) ha sido objeto de intensa investigación (Coussens y Werb, Nature 42, 86-867 (22); Rafii et al., Nat Rev Cáncer 2:826-35 (22); De Palma et al., Trends Immunol 28:519-524 (27); Shojaei et al., Trends Cell Biol 18:372-378 28)). Entre estos tipos celulares, las células CD11b+Gr1+ están frecuentemente aumentadas en los tumores y en la sangre periférica (SP) de animales que portan tumores, y se ha demostrado que promueven la angiogénesis tumoral (Yang et al., Cáncer Cell 6, 49-421 (24)), y que suprimen las funciones inmunes, de ahí la denominación de células supresoras derivadas de la línea mieloide (CSDM) (Bronte et al., Blood 96:3838-3846 (2)). Sin embargo, los mecanismos de inicio responsables de la movilización periférica, alojamiento del tumor, y adquisición de propiedades pro-anglogénlcas en las células CD11b+Gr1+ está pendiente de aclararse.

Las células CD11b+Gr1+ producen varios factores angiogénicos, incluyendo Bv8, una proteína secretada caracterizada previamente como un mitógeno para un tipo celular endotelial específico, como un factor de crecimiento para progenitores hematopoyéticos (LeCounter et al., Proc Nati Acad Sci USA 1, 2685-269 (23); LeCouter et al., Proc Nati Acad Sci USA 11, 16813-16818 (24)), y como un neuromodulador (Cheng et al., Nature 417, 45-41 (22); Matsumoto et al., Proc Nati Acad Sci USA 13:414-4145 (26)). El análisis de varios xenoinjertos, así como de un modelo de cáncer transgénico (RIP-Tag), sugirió que Bv8 promueve la angiogénesis tumoral mediante movilización periférica aumentada de células mieloides y estimulación local de angiogénesis (Shojaei et al., Nature 45:825-831 (27); Shojaei et al., Proc Nati Acad Sci USA 15:264-2645 (28)). Se ha comunicado que el factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF) es un fuerte inductor de la expresión de Bv8, tanto in vitro como in vivo (Shojaei et al., Proc Nati Acad Sci USA 16(16):6742-7 (29)). Fisiológicamente, el G-CSF tiene un papel importante en la movilización de células madre, progenitoras y maduras hematopoyéticas, particularmente neutrófilos, en la circulación sanguínea (Rapoport et al., Blood Rev 6:43-57 (1992); Lieschke et al., Blood 84:1737-1746 (1994)). El G-CSF también es necesario para la diferenciación de progenitores a células de linaje granulocítico, tales como neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Aunque algunos informes han sugerido que la administración del G-CSF potencia la angiogénesis y el crecimiento tumoral (Natori et al., Biochem Biophys Res Commun 297:158-161 (22); Okazaki, T. et al., Int Immunol 18, 1-9 (26)), las pruebas que implican este factor con la tumorigénesis están lejos de ser concluyentes.

Yang, L. et al. Cáncer Cell 13, 23-35 (28) describen que las células Cd11b+Gr1+ promueven la invasión y la metástasis en el sitio primario del tumor mediante la producción aumentada de las MMP y del TGF beta 1.

El documento WO 29/39337 se refiere a la participación de células Cd11b+Gr1+ en la angiogénesis y en el crecimiento de tumor primario. Esta referencia aclara el papel de Bv8 y G-CSF en la regulación de la movilización de células Cd11b+Gr1+ a partir de la médula ósea. Se muestra que un anticuerpo anti-G-CSF redujo las células CD11b+Gr1+ tanto circulantes como de médula ósea. Sin embargo, no hay divulgación en lo referente a la inhibición/reducción de metástasis tumoral mediante un anticuerpo anti-G-CSF.

Nlnomlya S. et al. Journal of Surgical Research 154(2) 196-22 (29) se refieren al efecto de bevacizumab en cáncer gástrico con metástasis peritoneal en ratones desnudos. Se muestra que la administración intraperitoneal de bevacizumab inhibe la metástasis peritoneal y reduce la ascitis maligna en ratones que portan tumores.

La metástasis es una serie compleja de etapas en las que las células cancerosas abandonan el sitio original del tumor y migran a otras partes del organismo a través del torrente sanguíneo o del sistema linfático. Los tumores metastásicos son muy comunes en los estadios tardíos del cáncer. La metástasis es una causa principal de muerte por tumores sólidos. Desafortunadamente, las opciones de tratamiento actualmente disponibles raramente son capaces de curar el cáncer metastásico.

Por lo tanto, hay una necesidad de descubrir y entender cómo puede inhibirse, prevenirse y tratarse de manera eficaz la angiogénesis y la progresión metastásica del tumor. La presente invención aborda estas y otras necesidades, como será evidente tras una revisión de la siguiente divulgación.

Sumario de la invención

La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que el G-CSF y Bv8 están involucrados en la angiogénesis y metástasis tumoral.

En un aspecto, la invención proporciona composiciones para su uso en métodos para inhibir o reducir la metástasis tumoral que comprenden administrara un sujeto una cantidad eficaz de un antagonista de G-CSF. En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar al sujeto una cantidad eficaz de antagonista de Bv8. En determinadas realizaciones, el antagonista de G-CSF inhibe o reduce la dispersión de un tumor primario a un órgano premetastásico del sujeto. En determinadas realizaciones, reducir la metástasis tumoral comprende reducir el tamaño o número de metástasis de pulmón. En determinadas realizaciones, inhibir o reducir la metástasis tumoral comprende reducir uno o más niveles de expresión de las siguientes moléculas: G-CSF, Bv8, PKR1, MMP-9, S1A8 o S1A9. En determinadas realizaciones, inhibir o reducir la metástasis tumoral comprende reducir niveles de expresión de G-CSF y PKR1. En determinadas realizaciones, inhibir o reducir la metástasis tumoral comprende reducir niveles de expresión de MMP-9, S1A8 y S1A9. En determinadas realizaciones, inhibir o reducir la metástasis tumoral comprende reducir niveles de expresión de Bv8, MMP-9, S1A8 y S1A9. En determinadas realizaciones, inhibir o reducir la metástasis tumoral comprende reducir niveles de expresión de G-CSF, Bv8 y PKR1. En determinadas realizaciones, los niveles de expresión son niveles de expresión de ARNm. En determinadas realizaciones, los niveles de expresión son niveles de expresión de proteína. En determinadas realizaciones, los niveles de expresión de una o más de estas moléculas están reducidos en un órgano premetastásico del sujeto. En determinadas realizaciones, el órgano premetastásico es pulmón. En determinadas realizaciones, el órgano premetastásico es hígado.

En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además administrar al sujeto una cantidad eficaz de antagonista de VEGF. En determinadas realizaciones, el sujeto ha sido tratado previamente con antagonista de VEGF. En determinadas realizaciones, el antagonista de VEGF es un anticuerpo anti-VEGF o un fragmento del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab o un fragmento o variante del mismo. En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además administrar al sujeto una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico.

En un aspecto, la descripción incluye métodos para reducir la expresión de G-CSF, Bv8, PKR1, MMP-9, S1A8 o S1A9 en un órgano premetastásico que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un antagonista de G-CSF y/o antagonista de Bv8. En otro aspecto, la descripción incluye métodos para reducir el nivel de expresión de una o más de las siguientes moléculas, G-CSF, Bv8, PKR1, MMP-9, S1A8 o S1A9, en un órgano premetastásico que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un antagonista de G-CSF y/o antagonista de Bv8. En determinadas realizaciones, los niveles de expresión de PKR1, MMP-9, S1A8 y/o S1A9 se reducen en el órgano premetastásico del sujeto cuando se administra antagonista de G-CSF al sujeto. En determinadas realizaciones, los niveles de expresión de PKR1, MMP-9, S1A8 y/o S1A9 se reducen en... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo antagonista anti-G-CSF o un fragmento de unión a antígeno del mismo para su uso en un método para inhibir o reducir la metástasis tumoral.

2. El anticuerpo antagonista anti-G-CSF o el fragmento de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 1, donde reducir la metástasis tumoral comprende reducir el tamaño o número de metástasis de pulmón.

3. El anticuerpo antagonista anti-G-CSF o el fragmento de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 1 administrado en combinación con un anticuerpo antagonista anti-Bv8 o un anticuerpo antagonista antl-PKR1 o un fragmento de unión a antígeno del mismo.

4. El anticuerpo antagonista anti-G-CSF o el fragmento de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 1 administrado en combinación con un anticuerpo antagonista anti-VEGF o un fragmento de unión a antígeno del mismo.

5. El anticuerpo antagonista anti-G-CSF o el fragmento de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 4, donde el anticuerpo antagonista anti-VEGF es bevacizumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.

6. El anticuerpo antagonista anti-G-CSF o el fragmento de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 1, donde el anticuerpo antagonista anti-G-CSF o el fragmento de unión a antígeno del mismo inhibe o reduce la dispersión de un tumor primario a un órgano premetastásico del sujeto, y donde el órgano premetastásico es pulmón o hígado.

7. El anticuerpo antagonista anti-G-CSF o el fragmento de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 1 administrado en combinación con un agente quimioterapéutico.