Imidazo- y triazolopirimidinas sustituidas, imidazo- y pirazolopirazinas e imidazotriazinas como inhibidores de GSK3beta.

Compuesto de fórmula **Fórmula**

en la que

A representa un grupo de fórmula **Fórmula**

significando

1 el punto de enlace al heterociclo sustituido con R1,

significando

2 el punto de enlace al átomo de carbono al que está unido R13,

significando

3 el punto de enlace al átomo de carbono al que está unido R4,

m representa el número 1, 2 o 3,

R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil-C3-C6-metilo o hidroxicarbonilmetilo,

R2 representa fenilo,

pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes,independientemente unos de otros, del grupo compuesto por hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo,trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi-C1-C4-metilo, alquil-C1-C4-aminometilo,alquil-C1-C4-carbonilo, alcoxi-C1-C4-carbonilo, alquil-C1-C4-aminocarbonilo, alquil-C1-C4-carbonilamino, alquil-C1-C4-sulfonilo, alquil-C1-C4-sulfonilamino, alquil-C1-C4-aminosulfonilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo y piperazinilmetilo,en la que fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo,morfolinilmetilo y piperazinilmetilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándoselos sustituyentes, independientemente unos de otros, del grupo compuesto por halógeno, ciano,trifluorometilo, trifluorometoxi y alquilo C1-C4,

R4 representa hidrógeno, cloro o flúor,

R13 representa un grupo de las fórmulas**Fórmula**

Imidazo-y triazolopirimidinas sustituidas, imidazo-y pirazolopirazinas e imidazotriazinas como inhibidores de GSK3beta La invención se refiere a imidazo-y triazolopirimidinas sustituidas, imidazo-y pirazolopirazinas e imidazotriazinas y a procedimientos para su preparación así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular, de enfermedades hematológicas, preferentemente de leucopenias y neutropenias.

La glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3) pertenece a la familia de las serina/treonina cinasas. Las proteínas citoesqueléticas y los factores de transcripción, entre otros, son sustratos específicos. Hasta ahora se han identificado dos isoformas, GSK3! y GSK3∀ (Woodgett JR., Trends Biochem. Sci. (1991) , 16 (5) , 177-81) . Ambas isoformas son activas de forma constitutiva en células sobre todo quiescentes, no proliferantes.

Se le otorga una importancia clave a la GSK3∀ dentro de la ruta de transducción de señal Wnt/Wingless. Ésta representa uno de los más importantes sistemas de señalización conservados a lo largo de la evolución. Las señales de Wnt controlan procesos muy tempranos formadores de patrones durante la embriogénesis, inducen la formación de mesodermo y muchos órganos y controlan la proliferación y diferenciación de las células madre (Wodarz A., Nusse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998) , 14, 59-88; Kirstetter y col., Nat Immunol. (2006) , 7 (10) , 1048-56) . La ruta de señalización de Wnt está subdivida intracelularmente, por lo que se pueden controlar los más diversos procesos. Dentro de la cascada de Wnt, la glucógeno sintasa cinasa 3 es parte de un complejo multiproteico al que pertenecen, entre otros, la molécula estructural axina, la proteína supresora de tumores APC así como el cofactor de transcripción ∀-catenina. A este respecto, la ∀-catenina es el sustrato más importante de la GSK3∀. La consecuencia de esta fosforilación mediada por GSK3∀ es la degradación proteosómica de la ∀-catenina. La inhibición de la actividad de GSK-3 conduce a una acumulación de la ∀-catenina en la célula con una translocación posterior al núcleo celular. Allí, la ∀-catenina hace de cofactor en complejos de transcripción y, por tanto, es corresponsable de la expresión de genes diana definidos.

Las radio-o quimioterapias pertenecen a los enfoques convencionales en la lucha contra el cáncer. Las dos formas de terapia son inespecíficas con respecto a sus células diana, es decir, se incide no solamente sobre células tumorales, sino también sobre células proliferantes no transformadas. A estas células proliferantes no transformadas pertenecen también células precursoras hematopoyéticas que se desarrollan, entre otras cosas, hasta dar granulocitos neutrófilos. Una reducción significativa de la cantidad de neutrófilos se denomina neutropenia. Una neutropenia inducida por quimio-o radioterapia da como resultado, clínicamente, un aumento de la vulnerabilidad a infecciones. Con una neutropenia marcada aumenta la morbilidad y, en algunas circunstancias, también la mortalidad de una terapia (O'Brien y col., British Journal of Cancer (2006) , 95, 1632 -1636) .

La inhibición de la actividad de GSK3 conduce a una velocidad aumentada de proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas y se puede aprovechar, por consiguiente, para la intervención terapéutica en relación con una neutropenia inducida por terapia.

El documento WO2006/044687 describe el uso de imidazopirimidinilaminas, pirazolo-e imidazopirazinas como inhibidores de cinasa para el tratamiento de cáncer y el documento WO01/083485 desvela imidazo-y triazolopirimidinas, entre otras cosas, para el tratamiento de asma y cáncer. El documento WO2005/044793 desvela, entre otras cosas, el uso de imidazopirimidinilaminas como antagonistas del receptor de CRF (factor de liberación de corticotropina) para el tratamiento de depresiones. El documento WO2007/138072 describe el uso de triazolopirazinas sustituidas con 6-alquilo para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias. El documento WO99/064401 describe, entre otras cosas, imidazopirazinas como ligandos del receptor de somastostatina para el tratamiento de diabetes. Los documentos WO2004/026877, US2006/0183746, US2006/0106023 y WO2007/058873 describen el uso de imidazopirazinilaminas para el tratamiento de cáncer. El documento WO 2007/145921 describe imidazopirazinas como inhibidores de proteína cinasa para el tratamiento de cáncer. El documento WO03/000693 reivindica imidazotriazinas como inhibidores de PDE10 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. El documento WO2005/035532 desvela triazolopirazinas sustituidas y su uso como inhibidores de GSK3.

Un objetivo de la presente invención es, por tanto, facilitar nuevos compuestos como inhibidores de GSK3∀ para el tratamiento de enfermedades hematológicas, preferentemente de neutropenia en seres humanos y animales.

Son objeto de la invención compuestos de fórmula en la que A representa un grupo de fórmula ,

significando #1 el punto de enlace al heterociclo sustituido con R1, significando #2 el punto de enlace al átomo de carbono al que está unido R13, significando #3 el punto de enlace al átomo de carbono al que está unido R4,

m representa el número 1, 2 o 3,

R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil-C3-C6-metilo o hidroxicarbonilmetilo,

R2 representa fenilo,

pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, independientemente unos de otros, del grupo compuesto por hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi-C1-C4-metilo, alquil-C1-C4-aminometilo, alquil-C1-C4-carbonilo, alcoxi-C1-C4-carbonilo, alquil-C1-C4-aminocarbonilo, alquil-C1-C4-carbonilamino, alquil

C1-C4-sulfonilo, alquil-C1-C4-sulfonilamino, alquil-C1-C4-aminosulfonilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo y piperazinilmetilo,

en la que fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo y piperazinilmetilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, independientemente unos de otros, del grupo compuesto por halógeno, ciano, trifluorometilo,

trifluorometoxi y alquilo C1-C4,

R4 representa hidrógeno, cloro o flúor,

R13

representa un grupo de fórmula ,

significando * el punto de enlace al heterociclo,

representando n el número 0 o 1, representando X NR11, S u O, representando R11 hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo,

Y representa NR12, S u O,

representando R12 hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo,

R3 representa 2-piridilo, pirimid-2-ilo, 2-aminopirimid-4-ilo, 2-ciclopropilaminopirimid-4-ilo, 2-metilaminopirimid-4ilo, 2-etilaminopirimid-4-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo o 1, 3-tiazol-5-ilo, estando sustituidos 2-piridilo, pirimid-2-ilo, 2-aminopirimid-4-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo y 1, 3-tiazol-5-ilo con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, independientemente unos de otros, del grupo compuesto por halógeno, ciano, nitro, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 alquil-C1-C4-amino, alquil-C1-C4-carbonilo, alcoxi-C1-C4carbonilo, alquil-C1-C4-aminocarbonilo y cicloalquil-C3-C6-carbonilo,

en la que alquilo, alcoxi, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo y cicloalquilcarbonilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo 15 compuesto por halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo y cicloalquilo C3-C6.

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo,

R6 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,

R7 representa hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo,

R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,

R9 representa hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo,

R10

representa hidrógeno o alquilo C1-C3,

y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Son compuestos de acuerdo con la invención los compuestos de Fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por Fórmula (I) , mencionados a continuación como ejemplo o 25 ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos comprendidos por Fórmula (I) , mencionados a continuación, no se trate ya... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula en la que A representa un grupo de fórmula ,

significando #1 el punto de enlace al heterociclo sustituido con R1, significando #2 el punto de enlace al átomo de carbono al que está unido R13, significando #3 el punto de enlace al átomo de carbono al que está unido R4,

m representa el número 1, 2 o 3, R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil-C3-C6-metilo o hidroxicarbonilmetilo, R2 representa fenilo, pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, independientemente unos de otros, del grupo compuesto por hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo,

trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi-C1-C4-metilo, alquil-C1-C4-aminometilo, alquil-C1-C4-carbonilo, alcoxi-C1-C4-carbonilo, alquil-C1-C4-aminocarbonilo, alquil-C1-C4-carbonilamino, alquilC1-C4-sulfonilo, alquil-C1-C4-sulfonilamino, alquil-C1-C4-aminosulfonilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo y piperazinilmetilo,

en la que fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo,

morfolinilmetilo y piperazinilmetilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, independientemente unos de otros, del grupo compuesto por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y alquilo C1-C4,

R4 representa hidrógeno, cloro o flúor, R13 representa un grupo de las fórmulas

, 5

significando * el punto de enlace al heterociclo, representando n el número 0 o 1, representando X NR11, S u O,

representando R11 hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo,

representando Y NR12, S u O,

representando R12 hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo,

R3 representa 2-piridilo, pirimid-2-ilo, 2-aminopirimid-4-ilo, 2-ciclopropilaminopirimid-4-ilo, 2metilaminopirimid-4-ilo, 2-etilaminopirimid-4-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo o 1, 3-tiazol-5-ilo, estando sustituidos 2-piridilo, pirimid-2-ilo, 2-aminopirimid-4-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo y 1, 3tiazol-5-ilo con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, independientemente unos de otros, del grupo compuesto por halógeno, ciano, nitro, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 alquil-C1-C4-amino, alquil-C1-C4carbonilo, alcoxi-C1-C4-carbonilo, alquil-C1-C4-aminocarbonilo y cicloalquil-C3-C6-carbonilo,

en la que alquilo, alcoxi, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo y cicloalquilcarbonilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo y cicloalquilo C3-C6,

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo, R6 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, R7 representa hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo, R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, R9 representa hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo, R10 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,

o una de sus sales, sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa un grupo de Fórmula significando #1 el punto de enlace al heterociclo sustituido con R1,

significando #2 el punto de enlace al átomo de carbono al que está unido R13,

significando #3 el punto de enlace al átomo de carbono al que está unido R4,

m representa el número 1, 2 o 3, R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil-C3-C6-metilo o hidroxicarbonilmetilo, R2 representa fenilo, pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, independientemente unos de otros, del grupo compuesto por hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi-C1-C4-metilo, alquil-C1-C4-aminometilo, alquil-C1-C4-carbonilo, alcoxi-C1-C4-carbonilo, alquil-C1-C4-aminocarbonilo, alquil-C1-C4-carbonilamino, alquilC1-C4-sulfonilo, alquil-C1-C4-sulfonilamino, alquil-C1-C4-aminosulfonilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo y piperazinilmetilo, en donde fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo y piperazinilmetilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, independientemente unos de otros, del grupo compuesto por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y alquilo C1-C4, R4 representa hidrógeno o cloro, R13 representa un grupo de fórmula ,

significando * el punto de enlace al heterociclo, representando n el número 0, representando X NR11,

representando R11 hidrógeno o metilo,

representando Y NR12,

representando R12 hidrógeno o metilo,

R3 representa 2-piridilo, pirimid-2-ilo, 2-aminopirimid-4-ilo, 2-ciclopropilaminopirimid-4-ilo, 2metilaminopirimid-4-ilo, 2-etilaminopirimid-4-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo o 1, 3-tiazol-5-ilo,

estando sustituidos 2-piridilo, pirimid-2-ilo, 2-aminopirimid-4-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo y 1, 3tiazol-5-ilo con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, independientemente unos de otros, del grupo compuesto por halógeno, ciano, nitro, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquil-C1-C4-amino, alquil-C1-C4-carbonilo, alcoxi-C1-C4carbonilo, alquil-C1-C4-aminocarbonilo y cicloalquil-C3-C6-carbonilo,

en la que alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo y cicloalquilcarbonilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo y cicloalquilo C3-C6,

R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa hidrógeno,

R7 representa hidrógeno o metilo, R8 representa hidrógeno, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno,

o una de sus sales, sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

3. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque A representa un grupo de fórmula ,

significando #1 el punto de enlace al heterociclo sustituido con R1, significando #2 el punto de enlace al átomo de carbono al que está unido R13, 30 significando #3 el punto de enlace al átomo de carbono al que está unido R4,

m representa el número 1, 2 o 3, R1 representa alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o hidroxicarbonilmetilo, R2 representa fenilo, pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes,

independientemente unos de otros, del grupo compuesto por cloro, flúor, trifluorometilo y metilo, R4 representa hidrógeno, R13 representa un grupo de fórmula ,

significando * el punto de enlace al heterociclo, representando n el número 0, representando X NR11,

representando R11 hidrógeno,

representando Y NR12,

representando R12 hidrógeno,

representando R3 2-piridilo, estando sustituido 2-piridilo con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes,

independientemente unos de otros, del grupo compuesto por ciano, nitro, amino, trifluorometilcarbonilo, etilcarbonilo y metilcarbonilo, representando R5 hidrógeno, representando R6 hidrógeno, representando R7 hidrógeno,

representando R8 hidrógeno, representando R9 hidrógeno, representando R10 hidrógeno o una de sus sales, sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales, sus solvatos o de los 20 solvatos de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque [A] un compuesto de fórmula en la que A, m, X, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 25 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R3-X1 (III)

en la que R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y

X1 representa halógeno, preferentemente cloro o flúor 30 o [B] un compuesto de fórmula en la que A, m, R1, R4 y R13 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y

X2 representa yodo, bromo, cloro o trifluorometanosulfonilo, preferentemente yodo o bromo,

se hace reaccionar con un compuesto de fórmula Q-R2 (V)

en la que R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y Q representa –B (OH) 2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster de pinacol de ácido borónico, o –

-K+

BF3

en condiciones de acoplamiento de Suzuki,

o [C] un compuesto de fórmula en la que A, m, R1, R2 y R4 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula H-R13 (IX)

en la que 20 R13 tiene el significado indicado en la reivindicación 1.

5. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades hematológicas.

8. Medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

9. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades 30 hematológicas.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la multiplicación ex vivo eficaz de células madre hematopoyéticas adultas de la médula ósea y/o de sangre periférica y/o para la multiplicación ex vivo de células madre embrionarias de sangre de cordón umbilical.

11. Procedimiento para la multiplicación ex vivo de células madre hematopoyéticas adultas de la médula ósea y/o de 35 sangre periférica y/o para la multiplicación ex vivo de células madre embrionarias de sangre de cordón umbilical,

caracterizado porque se añade una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3.

12. Compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades hematológicas.