Hetarilaminonaftiridinas.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

donde

W1, W5, W6 indican independientemente entre sí N o CH;

W2 indica N o CR6;

W3 indica N o CR5;

con la condición de que al menos uno de W1, W2, W3, W5 o W6 indique N;

X indica NR1, Alq, O o S

R1 indica H, A o Cic;

R5 indica H, A, Hal, OY, CN, -Alq-OY, COOY, -CO-NYY, SA, SO2A, NYY, -OAlq-OY, -OAlq-NYY, -OAlq-NYCOOY, -OAlq-Het3, NO2, -NH-Alq-COOY, -NH-CO-Alq-OY, -NH-CO-Alq-OCOY, -NH-CO-Alq-NYY, -NH-CO-NYY, - NH-CO-Het3, -NY-COOY, -NY-SO2Y, -NH-SO2-NYY, -NH-Het2, -NH-R2, -NY-CO-R2, -NY-CO-NY-R2, -NY-COO-R2, -NY-SO2-R2, -NY-SO2-NY-R2, -OAr, -NY-Ar, -OHet1, NY-Het1, -CO-NYY-NYY, -CO-Het3 o -CO-NH-Alq-Het3; R1, R5 juntos también indican -CH≥CH-, -C(Y)≥N-, -N≥C(Y)-, -C(COY)≥N-, -C(CO-R2)≥N-, -CO-NH-, -NH-CO-, -SO2- NH-, -NH-SO2-, ≥CH-NH-CO-, -CH-N(Alq-Het3)-CO-, -CH≥C(NO2)- o -CH≥C(Hal)-; R6 indica H, A, Hal, OY, CN, -Alq-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -NY-COOY, -NH-Alq-NYY, -NH-COA, -NH-COAlq- NYY, -NH-Het2, Het3, -OAr, -NY-Ar, -OHet1, NY-Het1, Het1, -NH-SO2Y, -NH-Cic, -NH-Het3, -NH-Alq-Het3, -NHAlq- OY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alq-OY, -NH-CO-Alq-Het3, -CO-NH-Alq-Het3, -NH-CO20 Alq-NH-COOY o -CO-NH-Alq-NYY;

R2 indica un carboarilo monocíclico con 5-8 átomos de C o un heteroarilo monocíclico con 2-7 átomos de C y 1- 4 átomos de N, O y/o S,

cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de A, Hal, CN, NYY, OY, ≥O;

R3, R4 indican independientemente entre sí H, A, Hal, CN, NYY, OY, -OAlq-NYY, -OAlq-OY;

Y indica H o A;

A indica alquilo ramificado o no ramificado con 1-10 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal;

Cic indica cicloalquilo con 3-7 átomos de C;

en el que 1-4 átomos de H pueden estar sustituidos por otro distinto de A, Hal y/u OY;

Alq indica alquileno con 1-6 átomos de C,

en el que 1-4 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente entre sí por Hal y/o CN;

Ar indica un carbociclo saturado, insaturado o aromático, monocíclico o bicíclico con 6-10 átomos de C,

que puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de Het3, A, Hal, OY, COOY, -Alq-OY, -Alq-SO2, -Alq-Het1, -OAlq-Het1, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN;

Het1 indica un heteroarilo monocíclico con 2-7 átomos de C y 1-4 átomos de N, O y/o S,

que puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de A, Hal, OY, COOY, -Alq- OY, -Alq-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN;

Het2 indica un heteroarilo bicíclico con 2-9 átomos de C y 1-4 átomos de N,

que puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de R2, A, Hal, OY, COOY, - Alq-OY, -Alq-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN;

Het3 indica un heterociclo monocíclico saturado con 2-7 átomos de C y 1-4 átomos de N, O y/o S,

que puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de A, Hal, OY, COOY, -Alq- OY, -Alq-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN; y

Hal indica F, Cl, Br o I;

y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

Hetarilaminonaftiridinas

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP, como las quinasas, desempeñan una función, especialmente a inhibidores de receptores quinasa de TGF-beta. También son objeto de la invención composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y el uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por quinasas.

Se conocen muchas clases de proteínas a las que se une el ATP y que utilizan su energía para realizar cambios conformacionales, fosforilar sustratos e iniciar cascadas de señalización, como quinasas, fosfatasas, chaperonas o isomerasas. Con herramientas y técnicas específicas se pueden enriquecer proteínas de unión a ATP.

En una lista parcial de la gran familia de proteína quinasas, dividida en subfamilias de tirosina quinasas y serina treonina quinasas, se incluyen cAbl, Akt, ALK, ALK1 y los miembros de su familia como ALK1 y ALK5, Axl, Aurora A y B, Btk, Dyrk2, EGFR, Erk, receptores de efrina como EphA2, FAK, receptores de FGF como FGFR3, receptor de insulina IR y receptor del factor de crecimiento insulínico IGF1R, IKK2, Jak2, JNK3, cKit, LimK, receptores 1, 2 y 3 de VEGF, Mek1, Met, P7s6K, PDGFR, PDK1, PI3K, Plk1, PKD1, bRaf, RSK1, Src y los miembros de su familia, TAK1, Trk A, B, C y Zap7. Las diferentes quinasas se pueden describir con varios sinónimos bien conocidos por los expertos en la materia y accesibles en bases de datos como Kinweb en las que se encuentran informes de genes y proteínas con nombres, clasificación, notación génica, secuencia y estructura génica alternativos, así como enlaces a la información de la estructura 3D del banco de datos de proteínas. De forma similar, el servidor de proteómica proporcionará acceso a mucha información y herramientas de análisis y predicción para genes y proteínas, incluidas las quinasas.

Como parte mecanicista de los rasgos característicos del cáncer, las Ser/Thr quinasas y los receptores tirosina quinasas (RTK) son enzimas fosforilantes esenciales en la señalización celular. El ciclo celular, la supervivencia, la proliferación y la muerte de las células son procesos celulares regulados por la señalización celular que permiten a los tejidos crecer, regenerarse y conseguir la homeostasis, o remitir. Algunas quinasas, por tanto, son excelentes dianas para terapia en mamíferos.

Entre las diferentes familias de quinasas que forman parte del quinoma humano, el receptor tirosina quinasa KDR, también conocido como receptor 2 de VEGF, puede estimular la supervivencia y proliferación endotelial cuando se une a su ligando extracelular VEGF. La unión del ligando puede desencadenar episodios de fosforilación intracelular, una cascada de señalización y finalmente la proliferación. Con varias terapias se ha intentado la inhibición de esta señalización mediada por KDR.

Otras quinasas y ligandos importantes para la función de las células endoteliales son la quinasa TIE2 y las angiopoyetinas, el receptor de PDGF y el PDGF además del PIGF. El receptor quinasa de efrina y las efrinas, especialmente EphB4 y la efrina B2. Además, el ligando de TGF(3 y sus receptores TGF(3R, es decir, Alk1/Alk5, tienen una función importante en el mantenimiento de la integridad vascular. A través de la unión al receptor de TGF|3 de tipo II, el TGF|3 puede activar dos tipos distintos de receptores de tipo I en las células endoteliales, esto es, la ALK1 restringida a células endoteliales (CE) y ALK5 de expresión más amplia, con efectos opuestos sobre el comportamiento de las CE. ALK1 estimula la proliferación y la migración de las CE a través de los factores de transcripción Smad 1/5; Alk5 inhibe estas funciones a través de los factores de transcripción Smad 2/3. Un ejemplo de inhibidor de la quinasa Alk5 que facilita la proliferación y la formación de láminas de CE es SB-431542. La inhibición de la unión al ligando podría ser una estrategia adicional para modular la señalización del receptor de TGF|3 también en la angiogénesis. Esto se demostró con dos péptidos y también se describió para el receptor de TGF|3 soluble sT(3R-Fc. El uso de anticuerpos anti-TGF(3, e incluso de un bloqueante de TGF(3, podrían ser otra estrategia para inhibir la señalización mediada por TGF(3.

Las proteínas TGF|3 comprenden una familia de proteínas diméricas conservadas con un peso molecular de ~25 kDa que se expresan de forma ubicua y se secretan en una forma inactiva. La proteólisis local en respuesta a los estímulos apropiados da lugar a ligandos TGF(3 activos. La señalización mediada por TGF(3 está implicada en numerosas afecciones y enfermedades, como el cáncer, trastornos cardiovasculares, óseos, del SNC, del SNP, inflamatorios y neurodegenerativos.

En las células epiteliales, el TGF|3 inhibe la proliferación celular. La transición de células epiteliales normales a células de carcinoma va acompañada por la regulación por disminución de la respuesta a TGF(3 de inhibición del crecimiento, lo que permite que las células escapen a las actividades supresoras tumorales autocrinas de la señalización mediada por TGF(3. La mayor producción de TGF(3 por las células del carcinoma contribuye al comportamiento invasivo y metastásico de las células cancerosas. El TGF(3 puede inducir una transición endotelio-

mesenquimal (TEM) que permite a las células hacerse Invasivas y con capacidad de migración. Además, la mayor producción de TGF(3 ejerce efectos sobre el estroma y las células inmunes para proporcionar un microentorno favorable para la progresión del cáncer. Las proteínas TGF(3 mandan señales a través de los receptores quinasas TPR-I/II y sus sustratos Smad, pero también pueden enviar señales independientes de las proteínas Smad, como MAP quinasas ERK, quinasa PI3, GTPasas de tipo Rho, proteína fosfatasa 2A y Par6. Las quinasas T(3R de tipo 1 activadas favorecen la supervivencia de las células y pueden acelerar la progresión de células patológicas.

Los receptores de TGF(3 de tipo I y II (T|3R I, T|3R II) son serina/treonina quinasas intracelulares con un único dominio transmembrana que presentan receptores de unión al ligando extracelular (TGF(3). La señalización ¡ntracelular se lleva a cabo a través de la autofosforllación, transfosforllaclón y fosforilación de sustratos que conduce a la modulación de la expresión del gen diana. La clonación y la organización genómica de las proteínas T(3R son bien conocidas. Las secuencias de T|3R están depositadas en www.unlprot.org como TGFR1_human con el número de acceso P36897 y como TGF|3R2_human con el número de acceso P37173. A nivel de proteína se ha descrito que el T|3R de tipo I contiene una región rica en Gly y Ser (dominio GS) que precede al dominio receptor quinasa. El T(3R II, en su estado autofosforilado, es una quinasa constitutivamente activa que se une al receptor de tipo i y los fosforila en su dominio GS.

El receptor T(3R, un complejo tetramérico (activado) de dos unidades T(3R I y dos unidades T(3R II unido al ligando TGF(3, es capaz de fosforilar las proteínas Smad (Smad 2 y Smad 3) en sus motivos C-term¡nales SSXS como sustratos que a su vez se unen a/por Smad 4 para ser translocadas al núcleo celular, donde modulan los genes sensibles a TGF|3. Se conocen los diferentes dominios que regulan la formación de complejos homoméricos o heteroméricos entre los TJ3R de tipo I y de tipo II. Las mutaciones en el dominio GS de T(3R I pueden ser de activación constitutiva. Se encontró que las mutaciones K232R para el TflR de tipo I y K277R para el tipo II eran mutaciones de inactivación de quinasa. Las mutaciones de inactivación o atenuación en los genes de T(3R de tipo I y de tipo II se encuentran en diversos cánceres. Además, la señalización de los T(3R se regula mediante mecanismos de fosforilación y desfosforilación, ubiquitinilación y sumoilación, así como por endocitosis y mediante la liberación de ectodominios mediada por TACE de los receptores TACE de tipo I, pero no de los de tipo II, también conocida como ADAM-17, lo que media en la liberación de citoquinas, receptores de factores de crecimiento y proteínas de adhesión que tienen una alta expresión en cánceres.

Se ha descrito la estructura cocristalina mediante rayos X del T(3R I y FKBP12 y se ha discutido el proceso de activación de quinasas. De momento se pueden encontrar varias estructuras cristalinas en la base de datos PDB: 1B6C, 11 AS, 1PY5, 1RW8, 1VJY, 2PJY y un modelo 1TBI. Para T(3R II solo se han hecho públicos los estudios de rayos X del dominio de unión al ligando extracelular: 1KTZ, 1M9Zy 1PLO (RMN), pero de ninguno de los dominios quinasa.

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1. Compuesto de fórmula (I)

donde

W1, W5, W6 indican independientemente entre sí N o CH;

W2 indica N o CR6;

W3 indica N o CR5;

con la condición de que al menos uno de W1, W2, W3, W5 o W6 indique N;

X indica NR1, Alq, O o S

R1 indica H, A o Cic;

R5 indica H, A, Hal, OY, CN, -Alq-OY, COOY, -CO-NYY, SA, S2A, NYY, -OAIq-OY, -OAIq-NYY, -OAIq-NY-

COOY, -OAIq-Het3, N2, -NH-Alq-COOY, -NH-CO-Alq-OY, -NH-CO-Alq-OCOY, -NH-CO-Alq-NYY, -NH-CO-NYY, - NH-CO-Het3, -NY-COOY, -NY-S2Y, -NH-S2-NYY, -NH-Het2, -NH-R2, -NY-CO-R2, -NY-CO-NY-R2, -NY-COO-R2, -NY-S2-R2, -NY-S2-NY-R2, -OAr, -NY-Ar, -OHet1, NY-Het1, -CO-NYY-NYY, -CO-Het3 o -CO-NH-Alq-Het3;

R1, R5juntos también indican -CH=CH-, -C(Y)=N-, -N=C(Y)-, -C(COY)=N-, -C(CO-R2)=N-, -CO-NH-, -NH-CO-, -S2- NH-, -NH-S2-, =CH-NH-CO-, -CH-N(Alq-Hetá)-CO-, -CH=C(N2)- o -CH=C(Hal)-;

R6 indica H, A Hal, OY, CN, -Alq-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -NY-COOY, -NH-Alq-NYY -NH-COA, -NH-CO- Alq-NYY, -NH-Het , Het3, -OAr, -NY-Ar, -OHet1, NY-Het1, Het1, -NH-S2Y, -NH-Cic, -NH-Het, -NH-Alq-Het3, -NH- Alq-OY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alq-OY, -NH-CO-Alq-Het3, -CO-NH-Alq-Het3, -NH-CO- Alq-NH-COOY o -CO-NH-Alq-NYY;

R2 indica un carboarilo monocíclico con 5-8 átomos de C o un heteroarilo monocíclico con 2-7 átomos de C y 1- 4 átomos de N, O y/o S,

cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de A, Hal, CN, NYY, OY, =;

R3, R4indican independientemente entre sí H, A, Hal, CN, NYY, OY, -OAIq-NYY, -OAIq-OY;

Y indica H o A;

A indica alquilo ramificado o no ramificado con 1-1 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal;

Cic indica cicloalquilo con 3-7 átomos de C;

en el que 1-4 átomos de H pueden estar sustituidos por otro distinto de A, Hal y/u OY;

Alq indica alquileno con 1-6 átomos de C,

en el que 1-4 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente entre sí por Hal y/o CN;

Ar indica un carbociclo saturado, insaturado o aromático, monocíclico o bicíclico con 6-1 átomos de C,

que puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de Het3, A, Hal, OY, COOY, -Alq-OY, -Alq-S2, -Alq-Het1, -OAIq-Het1, NYY, -CO-NYY, -S2NYY, CN;

Het1 indica un heteroarilo monocíclico con 2-7 átomos de C y 1-4 átomos de N, O y/o S,

que puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de A, Hal, OY, COOY, -Alq- OY, -Alq-S2, NYY, -CO-NYY, -S2NYY, CN;

Het2 indica un heteroarilo bicíclico con 2-9 átomos de C y 1-4 átomos de N,

que puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de R2, A, Hal, OY, COOY, - Alq-OY, -Alq-S2, NYY, -CO-NYY, -S2NYY, CN;

Het3 indica un heterociclo monocíclico saturado con 2-7 átomos de C y 1-4 átomos de N, O y/o S,

que puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de A, Hal, OY, COOY, -Alq- OY, -Alq-S2, NYY, -CO-NYY, -S2NYY, CN;

y

Hal indica F, Cl, Br o I;

y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

2. Compuestos según la reivindicación 1, donde

W1 indica N o CH, preferiblemente N,

W2 indica CR6,

W3 indica N o CR5, preferiblemente CR5,

W5 indica N o CH, preferiblemente CH, y

W6 indica CH.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde

R5 indica H, A, OA, CN, -Alq-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -OAIq-OY, -OAIq-NYY, -OAIq-Het3, -NH-CO-Alq-NYY, Hal, -CO-NYY-NYY o -CO-NH-Alq-Het3;

preferiblemente H, OA, CN, -Alq-OH, COOA, -CO-NHA, NH2, -OAIq-OY, -OAIq-NAA, -OAIq-Het3, -NH-CO-Alq-NAA, Cl, -CO-NHA-NAA o -CO-NH-Alq-Het3;

o

R1, R5juntos indica también -CH=CH-, -CO-NH-, -S2-NH-, -N=C(Y)-, -CH=C(N2)- o -CH=C(Hal)-; preferiblemente -CH=CH-, -N=C(H)- o -CH=C(Br)-.

4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde

R6 indica H, A, OA, NH2, -NH-COA, -CO-NHA, Hal, NAA, -NH-CO-Alq-NYY, -NH-Alq-Het3, -NH-CO-NH2, -NH- CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alq-OH o -NH-CO-Alq-NH-COOA.

5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde

R2 indica fenilo, piridilo, pirazolilo o pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar mono, di o trisustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, OCF3.

6. Compuestos según la reivindicación 1, que tienen la subfórmula (II)

R6

donde

W1, W5 indican independientemente entre sí N o CH;

W3 indica N o CR5;

con la condición de que al menos uno de W1, W3 o W5 indique N;

R1, R3, R4 indican independientemente entre sí H o A;

R5 indica H, A, OA, CN, -Alq-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -OAIq-OY, -OAIq-NYY, -OAIq-Het3, -NH-CO-Alq-NYY, Hal, -CO-NYY-NYY o -CO-NH-Alq-Het3;

R1, R5juntos indican también -CH=CH-, -CO-NH-, -SO2-NH-, -N=C(Y)-, -CH=C(N2)- o -CH=C(Hal)-;

R6 indica H, A, OA, NH2, -NH-COA, -CO-NHA, Hal, NAA, -NH-CO-Alq-NYY, -NH-Alq-Het3, -NH-CO-NH2, -NH- CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alq-OH o -NH-CO-Alq-NH-COOA;

R2 indica fenilo, piridilo, pirazolilo o pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar mono, di o trisustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, OCF3;

Y indica H o A;

A indica alquilo ramificado o no ramificado con 1-4 átomos de C, en el que 1-5 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl;

Alq indica alquileno con 1-3 átomos de C;

Het3 indica piperazina, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperidona, morfolinona o pirrolidona, que puede estar monosustituido por A, Hal, COOY o NYY;

y

Hal indica F, Cl o Br;

y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se seleccionan a partir del grupo de:

F

7

O

71

72

73

77

78

8

Cl

85

86

87

88

89

9

N

N

O

HN

F

94

zx

14

Cl

zx

16

17

O

11

O

F

111

N ^N O

113

114

115

51

52

n n

F

117

125

129

54

57

NH,

133

139

O=N+

141

62

Cl

r

NH

143

63

144

y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

8. Proceso para la producción de un compuesto de fórmula (I) que comprende los siguientes pasos: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

O

R2

(IV)

donde R7 indica Hal, OY o NYY; y

R2, R3, R4, Hal e Y tienen el significado según la reivindicación 1. con un compuesto de fórmula (V)

W.

w

H

donde X, R1, W1, W2, W3, W5 y W6 tienen el significado según la reivindicación 1 con la condición de que se excluyan R1, R5 juntos,

para producir un compuesto de fórmula (I)

donde X, R1, R2, R3, R4, W1, W2, W3, W5 y W6 tienen el significado según la reivindicación 1 con la condición de que se excluyan R1, R5 juntos,

y opcionalmente

(b) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

9. Uso de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la inhibición in vitro de proteínas que consumen ATP, preferiblemente el receptor quinasa de TGF- beta, en el que la IC5 de los compuestos tiene un valor de menos de 1 pM, preferiblemente menos de ,1 pM.

1. Medicamento que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sales fisiológicamente aceptables.

11. Composición farmacéutica que comprende como principio activo una cantidad eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo junto con adyuvantes farmacéuticamente tolerables, opcionalmente en combinación con al menos otro principio activo seleccionado a partir del grupo de (1) moduladores de receptores de estrógenos, (2) moduladores de receptores de andrógenos, (3) modulares de receptores retinoides, (4) agentes citotóxicos, (5) agentes antiproliferativos, (6) inhibidores de la prenil-proteína transferasa, (7) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (8) inhibidores de la proteasa de VIH, (9) inhibidores de la transcriptasa inversa y (1) otros inhibidores de la angiogénesis.

12. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el uso en el control y/o el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades seleccionadas a partir del grupo de cáncer, crecimiento tumoral, crecimiento metastásico, fibrosis, restenosis, infección por VIH, trastornos neurodegenerativos, ateroesclerosis, inflamación y trastornos de la curación de heridas, angiogénesis, sistema cardiovascular, óseo, SNCy/o SNP.

R4

(i)