Geles viscoelásticos en cirugía oftálmica.

Geles viscoelásticos e hidrogeles hechos de ácido hialurónico autoreticulado (ACP) mezclado con ácido hialurónico reticulado con 1,

4-butanodiol diglicidil éter, BDDE (HBC) en una relación de peso desde 5:95 hasta 50:50, para usar en cirugía oftálmica como geles antifibróticos.

Descripción Geles viscoelásticos en cirugía oftálmica Campo de la invención La presente invención se refiere a geles viscoelásticos para aplicaciones en cirugía oftálmica.

Antecedentes tecnológicos El humor acuoso es un líquido transparente, producido por el cuerpo ciliar; él humedece las estructuras internas del ojo, las lubrica y nutre parcialmente, y, junto con el humor vítreo, mantiene el globo ocular "hinchado". Después se drena por diversos mecanismos, el más importante de los cuales es el flujo de salida trabecular; la malla trabecular es una estructura esponjosa situada a lo largo de toda la circunferencia del ojo, en el espacio entre la parte más externa de la córnea y la parte más externa del iris.

Las otras rutas de drenaje son el flujo uveoescleral y el flujo posterior (resorción a través de un sistema de bomba por el humor vítreo, la retina y el epitelio pigmentario de la retina) . Una vez producido, el humor acuoso fluye adentro de la cámara posterior (el espacio entre el iris y los lentes) y desde ahí, a través de la pupila, pasa adentro de la cámara anterior (el espacio entre el iris y la córnea) , para alcanzar el ángulo de la cámara y la malla trabecular.

El humor vítreo y el humor acuoso contribuyen a generar la tensión interna del ojo y, como el humor vítreo no cambia de volumen en la vida del individuo, las oscilaciones en la presión ocular dependen principalmente del balance entre la producción y el drenaje del humor acuoso. La presión ocular por lo tanto aumenta como un resultado de la producción aumentada y el flujo de salida disminuido del humor acuoso, pero es el último caso el que tiene la mayor importancia clínica.

El glaucoma se puede definir como "una enfermedad degenerativa del nervio óptico con un origen multifactorial", porque existen diversas formas de glaucoma. La más común involucra un aumento en la presión intraocular; en otras formas, el factor desencadenante es debilidad en el nervio óptico debido a causas vasculares o estructurales.

El nervio óptico consiste de 1, 200, 000 fibras que salen del globo ocular a través de una abertura circular en el fondo de ojo. En este punto, las fibras se doblan por 90°, y la tensión ocular aumentada puede fácilmente empujarlas y apretarlas hacia los bordes del foramen escleral. La estrangulación de las fibras causa que fallen, y para cada grupo de fibras interrumpidas, un área correspondiente de sensibilidad visual más baja aparece en el campo de visión.El nervio óptico se desgasta desde el interior, y su excavación central se agranda. Cuando la presión ocular alta lleva a la erosión del nervio óptico y la aparición de un campo de visión dañado, el trastorno se llama la enfermedad glaucomatosa o glaucoma.

La clasificación de los diversos tipos de glaucoma es compleja, pero se puede hacer una distinción básicamente entre el glaucoma de ángulo cerrado y el glaucoma de ángulo abierto.

En el glaucoma de ángulo cerrado, la presión ocular se eleva repentinamente de los valores normales (por debajo de 18 mmHg) a valores muy altos valores (40-50 mmHg y por encima) , mientras en el glaucoma de ángulo abierto el aumento 45 en la presión es lento y gradual; en el primer caso, los síntomas son evidentes (dolor en el ojo, ojo rojo y reducida agudeza visual, globo ocular con una textura muy dura, pedregosa) , mientras en el segundo, el paciente está prácticamente asintomático.

Cuando se trata un ataque agudo de glaucoma, es importante reducir la presión rápidamente con un tratamiento local 50 (por ejemplo con gotas para los ojos que contienen bloqueadores -beta, agonistas alfa-adrenérgico o colinérgico basados en pilocarpina) y el tratamiento sistémico (infusión de manitol) para aliviar la compresión del nervio óptico; además es esencial descongestionar el globo ocular con cortisona y antiinflamatorios.

La iridectomía con láser de argón y la iridectomía con láser YAG son tratamientos paraquirúrgicos ambulatorios que 55 abren una brecha en el iris, así crean una ruta alternativa para la circulación del humor acuoso adicional al paso normal a través de foramen pupilar. La trabeculoplastia con láser de argón (ALT) y su variante trabeculoplastia con láser selectivo (SLT) crea agujeros en la malla trabecular para facilitar el paso del humor acuoso a través de dicha malla.

Hay dos tipos de tratamiento quirúrgico de glaucoma: cirugía perforante y no-perforante, y operaciones para colocar 60 implantes de drenaje.

La cirugía perforante (trabeculectomía) involucra crear una brecha/fístula en la pared del ojo que permita el paso directo del humor acuoso desde la cámara anterior al espacio subconjuntival. Una iridectomía basal se realiza además en la fístula quirúrgica. Este tipo de cirugía muy frecuentemente involucra eventos adversos, que pueden ser serios y su éxito 65 depende de la permeabilidad de la fístula y la creación de una ampolla de filtrado conjuntival. Sin embargo, el proceso

de curación excesivo, incorrecto del tejido afectado frecuentemente perjudica el resultado de la operación, y el área esclerótica en que se realiza la operación (específicamente la abertura quirúrgica y el espacio subconjuntival) debe necesariamente pre-tratarse con antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo o mitomicina C (MMC) para reducir la proliferación de fibroblastos y células vasculares, que de otra forma obstruirían la brecha quirúrgica, requiriendo así cirugía adicional (tal como la punción de la ampolla) .

El 5-fluoroacilo y la mitomicina-C son potencialmente fármacos anti-tumorales tóxicos; muchas complicaciones postoperatorias se atribuyen a ellos, tales como hipotonía ocular, toxicidad epitelial (del fluorouracilo) , toxicidad al cuerpo ciliar (de MMC) y finalmente, un aumento del riesgo de endoftalmitis postoperatoria.

La cirugía no-perforante se usa para aumentar el mecanismo de filtración controlado. La viscocanalostomía se diseña para restaurar el flujo de salida a través de las rutas naturales (el canal de Schlemm, canales colectores y venas episclerales) , mientras en la esclerectomía profunda, la filtración además se crea en el espacio subconjuntival. En la cirugía de glaucoma, se usan normalmente sustancias diseñadas para mantener los espacios de filtración permeables; en la trabeculectomía, viscocanalostomía y esclerectomía, polímeros tales como el ácido hialurónico de alto-peso molecular (HA) , posiblemente combinado con colágeno, se inyectan, colocados bajo el colgajo escleral para mantener la cámara/ampolla de descompresión permeable, y promover la filtración subconjuntival.

El ácido hialurónico (HA) es un heteropolisacárido que consiste de residuos alternos de ácido D-glucurónico y N-acetilD-glucosamina. Es un polímero de cadena lineal con un peso molecular en el intervalo entre 50, 000 y 13 x 106 Da, en dependencia de la fuente de la que se obtiene y de los métodos de preparación usados. Está presente en la naturaleza en geles pericelulares, en la sustancia fundamental del tejido conjuntivo de los vertebrados, en el humor vítreo y en el cordón umbilical.

El HA juega una papel importante en los organismos biológicos como soporte estructural y mecánico para los tejidos, y como un componente activo en la fisiología celular de tejidos tales como la piel, los tendones, los músculos y el cartílago.

El HA además juega un papel crucial en el proceso de reparación de tejidos, desde el punto de vista estructural y como una sustancia que estimula / regula una amplia gama de procesos fisiológicos en las que dicho polisacárido está implicado directamente y/o indirectamente. Se conoce que el ácido hialurónico se usa no solamente en la cicatrización del tejido, sino además como un relleno en la cirugía estética de la piel y como un viscosuplemento en el tratamiento de la osteoartritis, porque es inmunológicamente inerte, no tóxico, biodegradable y bioreabsorbible.

Los productos que se encuentran actualmente en el mercado para usar en la cirugía de glaucoma descrita anteriormente se basan en HA no modificado (Healon 5, Pharmacia) y HA reticulado con BDDE (1, 4-butanodiol diglicidil éter) (HEALA-flow®, ANTEIS, US20100069938) . Los dos productos han demostrado igual eficacia cuando se usan y comparan en la cirugía de glaucoma combinada con mitomicina C (MMC) (Foscarini B. y otros, ARVO 2012 Annual Meeting Abstracts) .

La presente invención se refiere a geles viscoelásticos para aplicaciones en cirugía oftálmica que comprenden HA reticulado en diferentes formas, para conferir in vivo una capacidad antifibrótica y tiempo de descomposición mayores que aquel de los productos de referencia especificados anteriormente.

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1. Geles viscoelásticos e hidrogeles hechos de ácido hialurónico autoreticulado (ACP) mezclado con ácido hialurónico reticulado con 1, 4-butanodiol diglicidil éter, BDDE (HBC) en una relación de peso desde 5:95 hasta 50:50, para usar 5 en cirugía oftálmica como geles antifibróticos.

2. Geles viscoelásticos e hidrogeles para usar de acuerdo con la reivindicación 1 para aplicaciones en cada tipo de cirugía de glaucoma, ambas penetrante y no-penetrante, y en "punción de la ampolla" o para la colocación de implantes de drenaje.

3. Geles viscoelásticos e hidrogeles para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, preferentemente en una relación ACP:HBC de peso desde 5:95 hasta 25:75, con la mayor preferencia de 25:75.

4. Geles viscoelásticos e hidrogeles para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el

ácido hialurónico usado para la preparación de los derivados de ACP y HBC es preferentemente una sal de sodio de ácido hialurónico y tiene un promedio ponderado de peso molecular desde 400 hasta 3x106Da, preferentemente desde 1x 105Da hasta 1x 106Da, con la mayor preferencia desde 200, 000 hasta 750, 000 Da.

5. Geles viscoelásticos e hidrogeles para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la relación de peso ACP:HBC de 25:75, en donde el ácido hialurónico tiene un promedio ponderado de peso molecular desde 200, 000 hasta 750, 000 Da.

6. Geles viscoelásticos e hidrogeles para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde ACP

tiene un grado de reticulación medio desde 4% hasta 5%, y se prepara con ácido hialurónico que tiene un 25 promedio ponderado de peso molecular de 200 KDa.

7. Geles viscoelásticos e hidrogeles para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde HBC tiene una relación molar BDDE/ácido hialurónico desde 2% hasta 7% moles/mol de dímero de ácido hialurónico, preferentemente desde 4% hasta 5% moles/mol del dímero.

8. Geles viscoelásticos e hidrogeles para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el ácido hialurónico tiene una concentración total desde 10 hasta 40 mg/ml, preferentemente desde 20 hasta 30 mg/ml.

9. Geles viscoelásticos e hidrogeles para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en la relación de peso ACP:HBC de 25:75, en donde ACP posee un grado de reticulación desde 4% hasta 5% y se prepara comenzando a partir de un ácido hialurónico que tiene un promedio ponderado de peso molecular de 200 KDa, HBC tiene una relación molar BDDE/ácido hialurónico desde 4% hasta 5% moles/mol de dímero de ácido hialurónico, y la concentración total de ácido hialurónico está en el intervalo de 20 hasta 30 mg/ml, para usar en aplicaciones en todo tipo de cirugía de glaucoma como geles antifibróticos.

10. Composiciones farmacéuticas que comprenden geles viscoelásticos e hidrogeles hechos de ácido hialurónico autoreticulado (ACP) mezclado con ácido hialurónico reticulado con BDDE (HBC) en una relación de peso desde 5:95 hasta 50:50, preferentemente desde 5:95 hasta 25:75 con la mayor preferencia de 25:75, que contienen 45 portadores y/o excipiente farmacéuticamente aceptables, para usar en cirugía oftálmica como composiciones antifibróticas.

11. Composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo a la reivindicación 10, para usar específicamente en cirugía de glaucoma como composiciones antifibróticas.

12. Composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-11, combinadas con fármacos antiinflamatorios, antibióticos, antimetabolitos, anestésicos locales o fármacos que regulan la presión ocular.

13. Composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-12 en la forma de hidrogeles viscoelásticos en donde los portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables son salina y soluciones fisiológicas de NaCl y/o sales fosfato.

14. Composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la reivindicación 13, que tienen un pH en el intervalo de 60 5.5 hasta 7.