Formulaciones de olanzapina en nanopartículas inyectables.

Una composición de olanzapina en nanopartículas inyectable que comprende:

(a) nanopartículas de olanzapina que tienen una eficacia terapéutica de una semana o más, donde al menos el 50 % de las partículas de olanzapina, en peso, tienen un tamaño de partícula inferior a 2000 nm;

(b) al menos un estabilizador de superficie seleccionado del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, ésteres de sorbitano, ésteres de ácido graso de poli(oxietilensorbitano), hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, polivinilpirrolidona, poloxámeros; lecitina, vitamina E derivatizada con PEG y desoxicolato de sodio, y

(c) un portador farmacéuticamente aceptable.

Formulaciones de olanzapina en nanopartículas inyectables 5 Antecedentes de la invención Campo de la invención

[1] La presente invención se refiere a novedosos sistemas de administración para agentes psicotrópicos que 1 garantizan un mejor cumplimiento del paciente y, por tanto, eficacia terapéutica mejorada y mejor salud mental

global para el paciente. Más específicamente, la presente invención comprende formulaciones de olanzapina en nanopartículas inyectables que tienen una duración prolongada de la acción.

Antecedentes de la invención

A. Antecedentes referentes a la olanzapina

[2] Actualmente hay muchos fármacos disponibles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Entre estos fármacos está una categoría conocida como antipsicóticos para tratar afecciones mentales

graves tales como esquizofrenia y enfermedad esquizofreniforme. Los fármacos disponibles para tales afecciones frecuentemente están asociadas a efectos secundarios no deseables, y existe la necesidad de productos mejores que controlen o eliminen los síntomas de una forma más segura y más eficaz. Además, muchos pacientes no responden o solo responden parcialmente al presente tratamiento con fármacos, y cálculos estimados de tales pacientes que responden parcialmente o que no responden al tratamiento varían entre el 4 % y el 8 % de aquellos

[3] Desde que se introdujeron los antipsicóticos se ha observado que los pacientes son responsables de sufrir síntomas extrapiramidales inducidos por los fármacos, que incluyen parkinsonismo inducido por los fármacos, reacciones distónicas agudas, acatisia, discinesia tardía y distonía tardía. La escala de Simpson-Angus, la escala de

clasificación de acatisia de Barnes y la escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS) son escalas muy conocidas para evaluar los síntomas extrapiramidales. La gran mayoría de los fármacos disponibles para el tratamiento de esquizofrenia tienen tendencia a producir estos efectos secundarios extrapiramidales cuando se usan a dosificaciones que producen un efecto beneficioso sobre los síntomas de la enfermedad. La gravedad de los acontecimientos adversos y/o la falta de eficacia en un número considerable de pacientes frecuentemente produce

un mal cumplimiento o terminación del tratamiento.

[4] Muchos de los fármacos están asociados a un efecto sedante y también pueden tener una influencia no deseable sobre los síntomas afectivos de la enfermedad, causando depresión. En algunos casos, el uso a largo plazo del fármaco conduce a afecciones irreversibles, tales como discinesia tardía y distonía tardía, citadas

anteriormente. Esto, acoplado al hecho de que muchos de los pacientes en necesidad de tales fármacos no están en control completo de sus facultades mentales, frecuentemente produce un mal cumplimiento del paciente y reducido efecto terapéutico. Es altamente deseable una forma de dosificación de un fármaco tal que tenga actividad prolongada y, por tanto, que requiera administraciones menos frecuentes. Esto es debido a que una forma de dosificación tal minimizaría las complicaciones producidas por pacientes que pierden o dejan de tomar una dosis.

[5] Un fármaco antipsicótico ampliamente usado y popular útil en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central es la olanzapina, que está comercialmente disponible como Zyprexa® (Eli Lilly, Indianápolis, Ind.). Zyprexa® está disponible en tanto comprimidos administrados por vía oral como formulaciones para inyección intramuscular.

[6] La olanzapina tiene el nombre químico 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-7H-tieno[2,3-£)][1,5]benzodiazepina (C17H2N4S), un peso molecular de 312,439 y la siguiente estructura química:

tratados.

/

[7] La olanzapina es un sólido cristalino amarillo que es prácticamente insoluble en agua. El compuesto se desvela y reivindica en la patente de EE.UU. n° 5.229.382 a Chakrabarti y col.

[8] La olanzapina es un antagonista de la dopamina en los receptores de D-1 y D-2 y además tiene propiedades antlmuscarínlcas, anticolinérgicas y es un antagonista para sitios de receptores de 5HT-2. El compuesto también tiene actividad de antagonista en los receptores alfa-noradrenérgicos. Estas propiedades indican que el compuesto es un posible neuroléptico con propiedades relajantes, ansioliticas o antieméticas, y es útil en el tratamiento de afecciones psicóticas tales como esquizofrenia, enfermedades esquizofreniformes y manía aguda. A 1 menores dosis, el compuesto está indicado para su uso en el tratamiento de estados leves de ansiedad.

[9] La olanzapina es un antagonista monoaminérgico selectivo con unión de alta afinidad a los siguientes receptores serotonina 5HT2A/2C (K i = 4 y 11 nM, respectivamente), dopamina D-m (K i = 11-31 i 25 nM), histamina H i(K I = 7 nM) y receptores adrenérgicos (alfa)i (K i = nM) GABAa, BZD, y receptores adrenérgicos (beta) (K i > 1

pM).

[1] El mecanismo de acción de la olanzapina, al igual que con otros fármacos que tienen eficacia en esquizofrenia, es desconocido. Sin embargo, se ha propuesto que esta eficacia del fármaco en la esquizofrenia está mediada por una combinación de antagonismo de dopamina y serotonina tipo 2 (5HT2). El mecanismo de acción de

la olanzapina en el tratamiento de episodios maniacos agudos asociados al trastorno bipolar 1 es desconocido.

[11] El antagonismo en el receptor distinto de dopamina y 5HT2 con afinidades por receptor similares puede explicar algunos de los otros efectos terapéuticos y secundarios de la olanzapina. El antagonismo de la olanzapina de los receptores muscarínicos M1.5 explica sus efectos anticolinérgicos. El antagonismo de la olanzapina de

receptores de la histamina H1 puede explicar la somnolencia observada con este fármaco. El antagonismo de la olanzapina de receptores adrenérgicos (alfa) puede explicarla hipotensión ortostática observada con este fármaco.

B. Antecedentes con respecto a fármacos en nanopartículas

[12] La biodisponibilidad es el grado al que un fármaco se vuelve disponible para el tejido diana después de la administración. Muchos factores pueden afectar la biodisponibilidad, que incluyen la forma de dosificación y diversas propiedades, por ejemplo, la tasa de disolución del fármaco. La mala biodisponibilidad es un problema significativo encontrado en el desarrollo de composiciones farmacéuticas, particularmente aquellas que contienen un principio activo que es poco soluble en agua. Los fármacos poco solubles en agua tienden a ser peligrosos para técnicas de 35 administración intravenosa, que se usan principalmente conjuntamente con principios activos completamente solubles.

[13] Se sabe que la tasa de disolución de un fármaco en partículas puede aumentar con área superficial creciente, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por consiguiente, se han estudiado los procedimientos de

preparación de fármacos finamente divididos y se han hecho esfuerzos por controlar el tamaño e intervalo de tamaños de partículas de fármaco en composiciones farmacéuticas. La patente de EE.UU. n° 5.145.684 a Liversidge y col. desvela partículas de un principio activo que tienen un estabilizador de superficie no retlculado absorbido sobre la superficie de las mismas y procedimientos para la preparación de las mismas. Esta patente no enseña ni sugiere composiciones en nanopartículas de olanzapina.

[14] Se describen procedimientos de preparación de composiciones en nanopartículas, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. n° 5.518.187 y 5.862.999, ambas para Methods of Grlndlng Pharmaceutlcal Substances, patente de EE.UU. n° 5.718.388, para Method of Grinding Pharmaceutlcal Substances; patente de EE.UU. n° 5.718.388, para Continuous Method of Grinding Pharmaceutlcal Substances; y patente de EE.UU. n° 5.51.118

para Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanopartlcles. Estas patentes no describen procedimientos de preparación de olanzapina en nanopartículas.

[15] Las composiciones en nanopartículas también se describen, por ejemplo, en el documento WO 24/3298 A1 para Gamma Irradiation of Solid Nanoparticulate Active Agents, en las patentes de EE.UU. n° 5.298.262 para Use of lonic Cloud Point Modifiers to Prevent Partióle Aggregatlon During Sterilization; 5.32.41

para Method to Reduce Partióle Size Growth During Lyophilization; 5.336.57 para Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation; 5.34.564 para Formulations Comprlslng Olin 1-G to Prevent Partióle Aggregation and Increase Stability; 5.346.72 para Use of Non-lome Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization; 5.352.459... [Seguir leyendo]

1. Una composición de olanzapina en nanopartículas inyectable que comprende:

(a) nanopartículas de olanzapina que tienen una eficacia terapéutica de una semana o más,

donde al menos el 5 % de las partículas de olanzapina, en peso, tienen un tamaño de partícula inferior a 2

nm;

(b) al menos un estabilizador de superficie seleccionado del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, ásteres de sorbitano, ásteres de ácido graso de poli(oxietilensorbitano), hidroxipropilcelulosas, hipromelosa,

polivinilpirrolidona, poloxámeros; lecitina, vitamina E derivatizada con PEG y desoxicolato de sodio, y

(c) un portador farmacéuticamente aceptable.

2. La composición de la reivindicación 1, donde la composición cuando se administra mediante inyección intramuscular o subcutánea forma un depósito, donde el depósito libera la olanzapina a niveles terapéuticos durante

un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en de dos semanas a seis semanas, de dos semanas a doce semanas, de una semana a dos semanas, de una semana a tres semanas, de una semana a cuatro semanas, de una semana a cinco semanas, de una semana a seis semanas, de una semana a siete semanas, de una semana a ocho semanas, de una semana a nueve semanas, de una semana a diez semanas, de una semana a once semanas, de una semana a doce semanas, y combinaciones de los mismos.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que la olanzapina se selecciona del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amorfa y mezclas de las mismas.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde:

(a) la olanzapina está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en del 99,5 % al ,1 %, del 95 % al ,1 % y del 9 % al ,5 %, en peso, basado en el peso combinado total de la olanzapina y al menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes; y

(b) el al menos un estabilizador de superficie está presente en una cantidad seleccionada del grupo que

consiste en del ,5 % al 99,999 % en peso, del 5, % al 99,9 % en peso y del 1 % al 99,5 %, en peso, basado

en el peso seco combinado total de la olanzapina y al menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros

excipientes.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un estabilizador de superficie 35 seleccionado del grupo que consiste en un polisorbato, cloruro de benzalconio, y una combinación de los mismos.

6. Una composición de olanzapina en nanopartículas inyectable que comprende:

(a) nanopartículas de olanzapina que tienen una eficacia terapéutica de una semana o más,

donde al menos el 5 % de las partículas de olanzapina, en peso, tienen un tamaño de partícula inferior a 2 nm;

(b) al menos un estabilizador de superficie seleccionado del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, ésteres de sorbitano, ésteres de ácido graso de poli(oxietilensorbitano), hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, polivinilpirrolidona, poloxámeros, lecitina, vitamina E derivatizada con PEG y desoxicolato de sodio; y

(c) un portador farmacéuticamente aceptable;

y al menos una composición de olanzapina adicional que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo que es diferente de una composición de olanzapina, donde al menos el 5 % de las partículas de olanzapina, en peso, tienen un tamaño de partícula inferior a 2 nm.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende adicionalmente un agente isotónico, tal como un azúcar.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que el agente isotónico es dextrosa.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente uno o más agentes activos diferentes a olanzapina.

1. La composición de la reivindicación 9, donde al menos un agente diferente a olanzapina es un antidepresivo.

11. La composición de la reivindicación 1, donde el antidepresivo es fluoxetina.

12. La composición de la reivindicación 1, donde la composición es inyectable con una aguja de calibre 23.

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es bien tolerada por un mamífero.

14. Un método para preparar una composición de olanzapina en nanopartículas inyectable según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que produce un depósito intramuscular tras la administración que comprende:

poner en contacto las partículas de olanzapina o una sal de la misma con al menos un estabilizador de 5 superficie durante un tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una composición de olanzapina, que tiene una eficacia terapéutica de una semana o más, en el que al menos el 5 % de las partículas de olanzapina, en peso, tienen un tamaño de partícula inferior a 2 nm.

15. El método de la reivindicación 14, donde poner en contacto comprende triturar, triturar en húmedo, 1 homogeneizar, o una combinación de los mismos.

16. Una composición inyectable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central.

17. La composición inyectable para su uso de la reivindicación 16, donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia y psicosis relacionadas, manía bipolar, trastorno bipolar, convulsiones, trastornos obseslvos/compulsivos, trastorno de ansiedad generalizada, síndrome por estrés postraumático, timidez extrema, dolor del nervio diabético, dejar de fumar y depresión.

18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, el método de la reivindicación 14 ó 15 o la composición para su uso de la reivindicación 16 ó 17, donde el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de olanzapina se selecciona del grupo que consiste en menos de 2 nm, menos de 19 nm, menos de 18 nm, menos de 17 nm, menos de 16 nm, menos de 15 nm, menos de 14 nm, menos de 13 nm, menos de 12 nm, menos de 11 nm, menos de 1 nm, menos de 9 nm, menos de 8 nm, menos de 7 25 nm, menos de 6 nm, menos de 5 nm, menos de 4 nm, menos de 3 nm, menos de 25 nm, menos de 2 nm, menos de 15 nm, menos de 14 nm, menos de 13 nm, menos de 12 nm, menos de 11 nm, menos de 1 nm, menos de 9 nm, menos de 8 nm, menos de 7 nm, menos de 6 nm y menos de 5 nm.