Formulaciones de insulina de acción prolongada.

Una formulación farmacéutica acuosa que comprende 300 U/mL de insulina glargina, que es equimolar a 300 UI de insulina humana.

Formulaciones de insulina de acción prolongada

La solicitud se refiere a una formulación farmacéutica acuosa que comprende 300 U/mL [equimolar a 300 Ul de insulina humana] de insulina glargina, y a su uso.

La insulina glargina es 31B-32B'Di-Arg insulina humana, un análogo de insulina humana, con una sustitución adicional de asparagina en posición A21 por glicina.

Lantus® es un producto de insulina que contiene insulina glargina que proporciona un suministro de insulina basal de 24 horas después de una inyección subcutánea de una sola dosis.

El efecto glucodinámico de Lantus® se distingue del de otros productos de insulina comercializados actualmente por una absorción retrasada y predecible de insulina glargina desde el sitio de inyección subcutáneo, que da como resultado una concentración a lo largo del tiempo en 24 horas y un perfil de acción uniformes, sin un pico definido. Lantus® se desarrolló para satisfacer la necesidad médica de un producto de insulina de acción prolongada que pudiera administrarse como una sola inyección diaria para producir un control de glucosa en sangre normal o casi normal con un perfil de insulina basal tan uniforme como sea posible durante un periodo de 24 horas. Dicha preparación proporciona un buen control de la glucosa en sangre todo el día, mientras que minimiza la tendencia a producir hipoglucemia observada con otras preparaciones de insulina con un efecto "pico" más definido.

Un número considerable de pacientes, en particular los que tienen una resistencia a la insulina aumentada debido a la obesidad, usan grandes dosis para controlar la glucosa en sangre. Por ejemplo, una dosis de 100 U requiere la inyección de 1 mL de Lantus® U100, lo cual puede producir algunas molestias; cada mi de Lantus® U100 contiene 100 U (3,6378 mg) de insulina glargina. Para reducir el volumen de inyección, se ha desarrollado una formulación que contiene 300 U de insulina glargina por mL. Los estudios clínicos descritos en el presente documento se realizaron con una formulación de insulina glargina U 300; cada mL de insulina glargina U300 contiene 300 U (10,9134 mg) de insulina glargina. Esta formulación permitiría que los pacientes se inyectaran el mismo número de unidades de insulina glargina en un tercio del volumen de inyección. Era de esperar que las dos formulaciones de insulina glargina, U100 y U300, proporcionaran la misma exposición a la insulina y la misma eficacia, es decir, los mismos perfiles de tiempo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Se ensayó la exposición y actividad de insulina glargina U300, la medicación de ensayo (T), en sujetos sanos no diabéticos en pinzamientos euglucémicos para comprobar la equivalencia en exposición y actividad a Lantus U100, el producto de referencia (R) aprobado. Para representar la larga duración de acción de la insulina glargina después de la administración subcutánea se seleccionaron 30 horas. La exposición se evaluó a partir de perfiles de concentración de insulina glargina frente al tiempo después de la administración subcutánea, mientras que la actividad se evaluó simultáneamente como utilización de glucosa por unidad de insulina.

Un diseño repetido permitió limitar el número de sujetos para evaluar la bioequivalencia y variabilidad como recomiendan las directrices de la FDA "Guidance for Industry, Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence".

Se esperaba que el estudio clínico respectivo estableciera equivalencia en exposición y actividad.

Para este estudio se seleccionó una dosis de 0,4 U/kg; corresponde a la dosis media de insulina basal en los pacientes. En sujetos sanos no diabéticos, esta dosis produce una elevación considerable en la concentración plasmática de insulina y un efecto duradero de reducción de glucosa que puede cuantificarse en escenarios de pinzamiento euglucémico.

El diseño repetido preferido por las directrices requiere dos inyecciones repetidas de una sola dosis de IP (R: Lantus® U100, T: insulina glargina U300) en secuencias cruzadas de cuatro vías predefinidas (RTTR o TRRT) asignadas por el plan de aleatorización. Esto se hizo en Periodos (P) 1 - 4 en cuatro días diferentes. Como resultado, cada sujeto recibió dos dosis subcutáneas individuales repetidas de 0,4 U/kg de Lantus® U100 (R) e insulina glargina U300 (T), alternando entre dos sitios opuestos del área periumbilical.

Los días de dosificación se separaron por un periodo de eliminación de 4 a 18 días. La longitud del periodo de eliminación variaba individualmente, permitiendo que tanto el participante como el Investigador lo ajustaran a sus necesidades. Por experiencia, 4 días constituyen un periodo mínimo de recuperación, permitiendo 1 pinzamiento por semana para un participante, mientras que 18 días representan una ruptura de 3 semanas entre días de pinzamiento, permitiendo a los sujetos más libertad para cumplir con las obligaciones no relacionadas con el estudio.

Antes de las visitas de pinzamiento euglucémico, en la SCR (visita de selección), los sujetos se someten a una selección de elegibilidad, y en la visita EOS (final del estudio) los sujetos se someten a un examen final para

asegurar un estado de salud normal. La selección y el P1 no tienen que estar separados por más de 21 días, mientras que las visitas EOS no deben producirse antes que el mismo día de la semana que el Día 1 de P4 la semana siguiente, es decir, después de 4 días más, y no deben producirse después de una quincena después del Día 2 de P4, es decir, después de 14 días más.

Éste es un estudio de una sola dosis con un total de 4 administraciones repetidas. El efecto de los IP tenía que durar al menos aproximadamente 24 horas, lo cual es la causa de que los sujetos hayan permanecido en el instituto durante 2 días. Los sujetos se exponen al tratamiento 4 veces.

El objetivo primario del estudio fue evaluar la bioequivalencia media (ABE) de Lantus® U100 (formulación comercial) e insulina glargina U300 en biodisponibilidad (exposición) y bioeficacia (actividad) usando la técnica de pinzamiento euglucémico.

El objetivo secundario del estudio fue evaluar la seguridad y tolerancia de la insulina glargina U300.

Como se ha mencionado anteriormente, era de esperar que las formulaciones de insulina glargina U100 y U300 proporcionaran la misma exposición a la insulina y la misma eficacia. Sin embargo, sorprendentemente, se demostró que la exposición a la insulina y la eficacia no eran ¡guales. La insulina glargina U 100 y la insulina glargina U 300 no son equivalentes en biodisponibilidad (exposición) y bioeficacia (actividad). La exposición y actividad después de la administración de insulina glargina U300 eran aproximadamente 40% menores en comparación con la exposición y actividad después de la administración de la misma cantidad (0,4 U/kg) de insulina glargina U100.

Sin embargo, la insulina glargina U300 muestra un perfil de PD (actividad) y PK (exposición) incluso más plano que la insulina glargina U100, lo cual sería deseable para una insulina basal. Éstas diferencias sorprendentes e inesperadas en exposición y actividad entre las formulaciones de insulina glargina U100 e insulina glargina U300 después de la misma dosis s.c. en sujetos sanos se muestran eficazmente las figuras presentadas más adelante. Debe tenerse en cuenta que al mismo tiempo la glucosa en sangre era constante.

El efecto reductor de la glucosa en sangre de la insulina glargina se evaluó adicionalmente en perros Beagle normoglucémicos sanos. Al aumentar la concentración de insulina glargina, el tiempo medio de acción aumentaba de 6,8 h (U100) a 7,69 h (U300), respectivamente. Al aumentar la concentración de glargina de 100 a 300 U/mL, el perfil de acción-tiempo de reducción de la glucosa en sangre cambiaba hacia una actividad más plana y prolongada en el perro. Los datos actuales en perros son coherentes con los datos en humanos, lo que demuestra que las mayores concentraciones de fármaco de insulina glargina están correlacionadas positivamente con el perfil y la mayor duración de la acción.

Además, los precipitados de formulaciones de insulina glargina que tienen concentraciones de 100 U/mL, 300 U/mL, 500 U/mL, 700 U/mL y 1000 U/mL se han investigado por microscopía. Estas investigaciones revelaron diferencias en las características de las precipitaciones, que conducían a partículas notablemente más grandes al aumentar las concentraciones.

También se investiga la influencia de las mayores concentraciones de formulaciones de insulina glargina con respecto a las propiedades de disolución usando un sistema de ensayo in vitro. Para hacer esto, se realizan estudios de precipitación usando un tampón fosfato con un pH de 7,4,... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica acuosa que comprende 300 U/mL de insulina glargina, que es equimolar a 300 Ul de insulina humana.

2. La formulación acuosa de la reivindicación 1, que comprende un análogo de exendina-4, seleccionado del grupo que consiste en lixisenatida, exenatida y liraglutida.

3. La formulación acuosa de la reivindicación 2, que comprende de 0,1 pg a 10 pg de lixisenatida por U de insulina glargina.

4. La formulación acuosa de la reivindicación 3, que comprende de 0,2 pg a 1 pg de lixisenatida por U de insulina glargina.

5. La formulación acuosa de la reivindicación 4, que comprende de 0,25 pg a 0,7 pg de lixisenatida por U de insulina glargina.

6. La formulación acuosa de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende uno o más excipientes seleccionados entre un grupo que comprende cinc, m-cresol, glicerol, polisorbato 20 y sodio.

7. La formulación acuosa de la reivindicación 6, que comprende 90 pg/mL de cinc, 2,7 mg/mL de m-cresol y 20 mg/mL de glicerol al 85%.

8. La formulación acuosa de la reivindicación 6, que comprende 90 pg/mL de cinc, 2,7 mg/mL de m-cresol, 20 pg/mL de polisorbato 20 y 20 mg/mL de glicerol al 85%.

9. La formulación acuosa de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH está comprendido entre 3,4 y 4,6.

10. La formulación acuosa de la reivindicación 9, en la que el pH es 4.

11. La formulación acuosa de la reivindicación 9, en la que el pH es 4,5.

12. Una formulación farmacéutica acuosa que comprende insulina glargina en una concentración de 300 U/mL, que es equimolar a 300 Ul de insulina humana, para uso en el tratamiento de Diabetes Mellitus de Tipo I y Tipo II en un paciente.

13. La formulación acuosa para uso de la reivindicación 12, en donde dicha composición farmacéutica comprende, además, excipientes seleccionados del grupo que consiste en cinc, m-cresol, glicerol, polisorbato 20 y sodio.

14. La formulación acuosa para uso de la reivindicación 12, en donde dicha composición farmacéutica comprende, además, 0,1 pg a 10 pg de lixisenatida por U de insulina glargina.

15. Una composición farmacéutica acuosa que comprende insulina glargina en una concentración de 300 U/mL, que es equimolar a 300 Ul de insulina humana, para uso en prolongar la duración de exposición de una insulina de acción prolongada en el tratamiento de Diabetes Mellitus de Tipo I y Tipo II en un paciente.

16. La formulación acuosa para uso de la reivindicación 15, en donde dicha composición farmacéutica comprende, además, excipientes seleccionados del grupo que consiste en cinc, m-cresol, glicerol, polisorbato 20 y sodio.

17. La formulación acuosa para uso de la reivindicación 15, en donde dicha composición farmacéutica comprende, además, de 0,1 pg a 10 pg de lixisenatida por U de insulina glargina.

18. Una composición farmacéutica acuosa que comprende insulina glargina en una concentración de 300 U/mL, que es equimolar a 300 Ul de insulina humana, para uso en reducir la incidencia de hipoglucemia en el tratamiento de Diabetes Mellitus de Tipo I y Tipo II en un paciente con insulina de acción prolongada.

19. La formulación acuosa para uso de la reivindicación 18, en el que dicha composición farmacéutica comprende, además, excipientes seleccionados del grupo que consiste en cinc, m-cresol, glicerol, polisorbato 20 y

sodio.

20. La formulación acuosa para uso de la reivindicación 18, en donde dicha composición farmacéutica comprende, además, de 0,1 pg a 10 pg de lixisenatida por U de insulina glargina.

21. Una composición farmacéutica acuosa que comprende insulina glargina en una concentración de 300 U/mL, que es equimolar a 300 Ul de insulina humana, para uso en proporcionar una insulina basal de acción prolongada sin picos en el tratamiento de Diabetes Mellitus de Tipo I y Tipo II en un paciente.

22. La formulación acuosa para uso de la reivindicación 21, en donde dicha composición farmacéutica comprende, además, excipientes seleccionados del grupo que consiste en cinc, m-cresol, glicerol, polisorbato 20 y sodio.

23. La formulación acuosa para uso de la reivindicación 21, en donde dicha composición farmacéutica

comprende, además, de 0,1 pg a 10 pg de lixisenatida por U de insulina glargina.

24. La formulación acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en el tratamiento de Diabetes Mellitus de Tipo I y la Diabetes Mellitus de Tipo II.