Formas cristalinas de un ingrediente farmacéutico activo.

La forma cristalina δ de Silodosina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende los picos en ángulos 2-theta de 6,

6 ± 0,2°, 10,5 ± 0,2°, 13,1 ± 0,2°, 21,3 ± 0,2º y 22,8 ± 0,2°.

Formas cristalinas de un ingrediente farmacéutico activo Campo de la invención

La presente invención se refiere a las formas cristalinas novedosas 5 y £ de Silodosina, denominadas forma 5 y forma e, y a métodos para su preparación. Además, la presente invención se refiere al uso de la forma 5 para la preparación de la forma (3 y la forma £. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de las formas cristalinas 5 y/o e de Silodosina.

Antecedentes de la invención

2,3-dihidro-1-(3-hidroxipropil)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil]amino]propil]-1H-indol-7-carboxamida, en lo sucesivo designado como Silodosina, actúa como un antagonista ai-adrenoceptor y es útil como un agente terapéutico para la disuria (EP06006675A). La Silodosina fue lanzada en Japón (2006) para el tratamiento de la disuria asociada con hipertrofia prostática benigna (HPB) bajo la marca comercial Urief® y en los Estados Unidos (2009) para el tratamiento de los signos y síntomas de la HPB bajo la marca comercial Rapaflo®. En febrero de 2010, la Comisión Europea aprobó la Silodosina (Silodyx®) para el tratamiento de los signos y síntomas de la HPB. La Silodosina se administra por vía oral y se muestra la estructura química de la Silodosina:

Estructura química de la Silodosina

El documento EP1541554A describe las formas cristalinas a, p y y de Silodosina, así como la preparación de las mismas. El documento proporciona datos de estabilidad y de higroscopicidad para los tres polimorfos, pero no dice nada acerca de las propiedades de solubilidad.

El polimorfismo es un fenómeno relacionado con la aparición de diferentes formas cristalinas de una molécula. Diferentes polimorfos pueden poseer distintas ventajas en propiedades físicas tales como solubilidad, estabilidad química, higroscopicidad, punto de fusión, densidad, etc. De acuerdo con el sistema de clasificación de biofarmacéuticos, la biodisponibilidad de una sustancia farmacéutica oral depende de la permeabilidad y de la solubilidad de la sustancia farmacológica. Por lo tanto, se desean formas polimórficas de Silodosina con alta solubilidad y por consiguiente una alta biodisponibilidad. Sin embargo, no puede predecirse si existe una forma cristalina adicional, y si es así, cómo puede ser obtenido y qué propiedades tiene.

El documento EP1541554A menciona que las formas cristalinas a, p y y son polimorfos adecuados para la preparación de medicamentos sólidos orales debido a sus propiedades de higroscopicidad y estabilidad pero se prefiere la forman a debido a ciertos problemas con las formas (3 y y. Por ejemplo, de acuerdo con el documento EP1541554A, la forma |3 tiene un problema de fabricación en la preparación industrial, cuando se prepara de acuerdo con los procesos descritos en dicho documento, en particular la preparación de la forma (3 requiere una mezcla vigorosa de los disolventes en combinación con una precipitación forzada y súbita. Por lo tanto, se desean procesos alternativos para la preparación de la forma cristalina (3 que tengan aplicación industrial.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a las nuevas formas cristalinas de Silodosina, llamadas la forma 5 y la forma £, y con métodos para su preparación. Además, la presente invención se refiere al uso de la forma 5 para la preparación de la forma (3 y la forma e. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de la forma cristalina 5 y / o la forma e de Silodosina.

La presente invención también proporciona un proceso con aplicabilidad industrial para la preparación de la forma |3

a través de la nueva forma 6. Forma 6 se transforma a la formar p después del calentamiento y por lo tanto es una forma muy valiosa para la preparación de la forma pura p.

Además la forma 5 es una forma no higroscópica anhidra y libre de disolvente de Silodosina y por lo tanto especialmente adecuada para la preparación de productos farmacéuticos.

La forma cristalina £ muestra mayor solubilidad y por lo tanto una mayor biodisponibilidad que las formas cristalinas a, p y y del documento EP1541554. La forma cristalina £ por lo tanto, es una forma cristalina muy valiosa para la preparación de productos farmacéuticos.

La forma cristalina £ se prepara a partir de la forma cristalina 5. Por lo tanto, la forma cristalina ó es un polimorfo muy valioso para la preparación de la forma cristalina £.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina 5 de Silodosina Figura 2: curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma cristalina 5 de Silodosina Figura 3: curva calorimétrica diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina ó de Silodosina Figura 4: isotermas de adsorción de humedad de la forma cristalina 5 de Silodosina 15 Figura 5: patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina £ de Silodosina Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una forma cristalina de Silodosina (en lo sucesivo también denominada como forma 5).

La forma 5 de Silodosina puede ser definida por un patrón de XRPD que comprende picos característicos en 20 ángulos 2-theta de 6,6 ± 0,2°, 10,5 ± 0,2°, 13,1 ± 0,2°, 21,3 ± 0,2° y 22,8 ± 0,2°. Preferiblemente, se pueden

encontrar picos adicionales, incluyendo picos mostrados en ángulos 2-theta de 2,6 ± 0,2°, 6,6 ± 0,2°, 10,5 ± 0,2°, 13,1 ± 0,2°, 17,9 ± 0,2°, 18,7 ± 0,2°, 21,3 ± 0,2° y 22,8 ± 0.2°. En la figura 1 se presenta un patrón ilustrativo de XRPD de la forma 5 de Silodosina.

La forma 5 de Silodosina se puede opcionalmente describir adicionalmente por su análisis termogravimétrico. Una 25 curva ilustrativa de TGA se muestra en la figura 2. Como se muestra en la figura 2, no se observa una pérdida significativa de masa (aproximadamente 0,1% en peso) hasta el punto de fusión aproximadamente a 106 °C, confirmando la presencia de una forma cristalina anhidra no solvatada de Silodosina.

La forma 5 de Silodosina se puede opcionalmente describir adicionalmente mediante análisis calorimétrico de barrido diferencial. En la figura 3 se muestra una curva ilustrativa de DSC. La curva de DSC muestra una primera

endoterma con un pico máximo aproximadamente a 89 °C seguida inmediatamente de una exoterma con un pico

máximo aproximadamente a 92 °C, que se ha encontrado que es debido a una transformación de la forma 5 a la formar (3. La segunda endoterma con un pico máximo aproximadamente a 106 °C es debida al proceso de fusión de la forma (3.

Alternativamente además, la forma 5 de Silodosina se puede caracterizar opcionalmente por su isoterma de sorción 35 de humedad, que se muestra ilustrativamente en la figura 4. De manera significativa, la forma 5 de Silodosina se pueden clasificar como no higroscópica, ya que muestra sólo una absorción mínima de humedad reversible de aproximadamente 0,35% en peso a una humedad relativa de aproximadamente el 90%.

La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de la forma 5. La forma 5 de Silodosina se puede preparar mediante un proceso que comprende las etapas de:

a) disolver Silodosina en tetrahidrofurano,

b) opcionalmente filtrar la solución,

c) añadir un anti-disolvente, seleccionado de entre el grupo consistente en n-heptano, n-hexano, ciclohexano y terc- butil metil éter, a la solución,

d) agitar la suspensión obtenida,

e) opcionalmente enfriar la suspensión,

f) aislar la forma cristalina ó y

g) secar la forma cristalina ó;

Cualquier forma de Silodosina puede ser aplicada en la etapa de disolución, por ejemplo Silodosina amorfa, Silodosina cristalina o una mezcla de Silodosina amorfa y cristalina. Las formas cristalinas adecuadas de Silodosina son, por ejemplo, las formas a, p y y del documento EP1541554, la forma £ de la presente invención o mezclas de las mismas.

Cualquier forma de Silodosina se solubiliza fácilmente en THF. Las concentraciones iniciales adecuadas oscilan aproximadamente desde 10 hasta 200 g / L. La solución obtenida puede ser opclonalmente filtrada a fin de remover cualquiera de las partículas no disueltas.

La cristalización de la forma ó se Inicia mediante la adición de n-heptano a la solución, ya que la Silodosina es ¡nsoluble en n-heptano. Aunque se prefiere n-heptano, otros antl-dlsolventes adecuados son, por ejemplo n-hexano, clclohexano o terc-butil metil éter. El antl-disolvente se añade a temperatura ambiente o por debajo,... [Seguir leyendo]

1. La forma cristalina 5 de Silodosina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende los picos en ángulos 2-theta de 6,6 ± 0,2°, 10,5 ± 0,2°, 13,1 ± 0,2°, 21,3 ± 0,2° y 22,8 ± 0,2°.

2. La forma cristalina de Silodosina de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado por una curva de DSC que muestra un pico endotérmico a los 89 °C y un pico exotérmico a los 92 °C.

3. La forma cristalina de Silodosina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por una propiedad no higroscópica indicada por una absorción de humedad reversible de por debajo de 0,5% en peso de humedad relativa de 0% a 90% a 25 ± 0,1 °C.

4. Un método para la preparación de la forma cristalina de Silodosina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas de:

a) disolver Silodosina en tetrahidrofurano,

b) opcionalmente filtrar la solución,

c) añadir un anti-disolvente, seleccionado de entre el grupo consistente en n-heptano, n-hexano, ciclohexano y terc- butil metil éter, a la solución,

d) agitar la suspensión obtenida,

e) opcionalmente enfriar la suspensión obtenida,

f) aislar la forma cristalina de Silodosina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y

g) secar la forma cristalina de Silodosina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. La forma cristalina e de Silodosina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en ángulos 2-theta de 3,1 ± 0,2°, 4,8 ± 0,2°, 6,2 ± 0,2°, 8,9 ± 0,2° y 11,6 ± 0,2°.

6. Un método para la preparación de la forma cristalina de Silodosina de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende las etapas de:

a) suspender la forma cristalina de Silodosina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en metanol acuoso,

b) aislar la forma cristalina de Silodosina de acuerdo con la reivindicación 5 y

c) secar la forma cristalina de Silodosina de acuerdo con la reivindicación 5.

7. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de Silodosina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y / o que comprende una forma cristalina de Silodosina de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que es una forma de dosificación oral, en particular, una cápsula o un comprimido.

9. El uso de una forma cristalina de Silodosina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la reivindicación 5 para la producción de una composición farmacéutica.

10. La composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, o como se obtiene mediante el uso de acuerdo con reivindicación 9, para uso en el tratamiento de la disuria.

11. El uso de la forma cristalina de Silodosina como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como un compuesto intermedio en un proceso para la preparación de la forma (3 de Silodosina.

12. Un proceso para la preparación de la forma cristalina (3 de Silodosina, que comprende el calentamiento de la forma cristalina de Silodosina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 a una temperatura de 80°C a 100°C.

13. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina p de Silodosina, que comprende las etapas de llevar a cabo un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, y mezclar la forma p de Silodosina con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. El uso de la forma cristalina de Silodosina como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como 5 un compuesto intermedio en un proceso para la producción de una forma cristalina de Silodosina de acuerdo con la

reivindicación 5.