Formas cristalinas de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica (sal sódica 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona), preparados farmacéuticos que la contienen y método de producción.

Forma I o II de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica,

caracterizada por los valores cristalográficos registrados por medio de diagramas de rayos X de polvo:

valores d: 13,5; 6,9; 5,2; 4,6; 3,9; 3,5; 3,4; 3,3; 3,1; 3,0 y

valores 2-theta: 6,5; 12,7; 16,9; 19,3; 22,8; 25,8; 26,6; 27,2; 28,7; 30,3 relativos a la forma I así como

valores d: 12,9; 7,9; 7,1; 6,5; 5,3; 4,0; 3,7; 3,6; 3,3; 3,2 y

valores 2-theta: 6,8; 11,2; 12,5; 13,7; 16,7; 22,4; 24,3; 24,9; 27,2; 27,8 relativos a la forma II,

por lo demás caracterizada por una temperatura de descomposición ≥ 335°C ± 10°C.

Formas cristalinas de 5-am¡no-2,3-dih¡droftalazina-1,4- diona sal sódica (sal sódica 5-amino-2,3-dihidroftalazina- 1,4- diona), preparados farmacéuticos que la contienen y método de producción

Sector técnico de la invención

La presente invención consiste en la puesta a disposición de al menos dos nuevas formas cristalinas de 5-amino-

2.3- dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica (o sal sódica 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-d¡ona) con propiedades ventajosas de los preparados farmacéuticos que la contengan así como procedimientos para su producción.

La invención es relativa especialmente a la puesta a disposición de dos nuevas formas cristalinas de 5-amino-

2.3- dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica con propiedades estimulantes y supresoras del sistema inmunológico con fines médicos.

Trasfondo del descubrimiento

Desde hace mucho tiempo se conocen (actual estado de la técnica) enlaces químicos de efectos inmunomoduladores. Entre estos enlaces cuenta el 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-d¡ona sal sódica de la presente invención, el cual, por ejemplo es conocido del EP 1 23 587 A y posee la siguiente estructura básica (Na+ no mostrado):

La estructura básica arriba mostrada se denomina luminol. Partiendo del estado de la técnica se conoce que el 5- amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sales alcalinas cristalizas como substancias sólidas en diversas formas de hidrato. En el estado actual de la técnica se describen especialmente el dihidrato de sal sódica (RU 2113222 C1) y un trihidrato de sal potásica así como formas mixtas (RU 221136 C2).

Se sabe que las formas cristalinas de una substancia pueden divergir en sus propiedades físicas como solubilidad, velocidad o tasa de disolución, estabilidad, etc. (Haleblian and McCrone (1969): Journal of Pharmaceutical Sciences, 58:911-929.).

Semejantes propiedades pueden influir sobre el procesamiento farmacéutico de la substancia activa y sobre su disponibilidad biológica y, por ende, sobre su efectividad biológica (comp. Griesser (26) en: Polymorphisms in the Pharmaceutical Industry. Hilfiker (Ed.) 211-234).

Para la producción de medicamentos es importante que la substancia de partida sea estable, no absorbente de agua, y que su comportamiento en estado sólido se pueda controlar a lo largo de todo el proceso de producción. Además la estabilidad química y la estabilidad de la fase sólida así como la aptitud del almacenamiento prolongado de una substancia activa son de extraordinaria importancia (comp. Miller et al. (26) en: Polymorphisms in the Pharmaceutical Industry. Hilfiker (Ed.) 385-43). A este respecto es deseable que también se preserven durante un tiempo de almacenamiento prolongado las propiedades físicas de la substancia activa. Esto es relativo, por ejemplo a la higroscopicidad, la solubilidad o la velocidad de disolución inicial de la substancia activa.

La US 6.489.326 B1 describe un procedimiento para la producción de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica con fines médicos que tiene por resultado una forma de dihidrato. La desventaja de este procedimiento es el empleo de un catalizador de metales pesados que puede dejar residuos en el producto. Los productos con residuos cuentan con potencial alérgeno y la EMEA, en general, los contempla críticamente con vistas al empleo farmacéutico der EMEA (comp. directiva EMEA/CHMP/SWP/4446/2).

Para el procesamiento farmacéutico y el empleo médico son muy importantes los métodos o procesos que hacen posible de un modo fiable y reproducible la producción de las formas cristalinas que se desean En la producción de las formas cristalinas ha de considerarse que tan sólo ya leves divergencias de los parámetros del proceso causan modificaciones en la estructura cristalina del producto y, por ende, pueden tener como consecuencia otras formas cristalinas o bien formas mixtas. Las propiedades modificadas de este modo, por ejemplo una efectividad biológica modificada por otro tipo de solubilidad, pueden suponer el desecho de lotes completos, y así dejaría de ser posible la producción de la forma deseada (comp. Ulrich y Jones (25): Nachrichten aus der Chemie 53: 19-23). Además de la pureza de la substancia activa y de las modificaciones resultantes de la efectividad a este respecto también pueden quedar negativamente afectadas demás importantes propiedades con vistas al procesamiento farmacéutico, por ejemplo la aptitud de la compresión de tabletas puede quedar afectada por la fluidez o la velocidad de flujo de la forma cristalina. 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sales alcalinas forman parte del grupo de las aminoftalhidracidas y se describen en la técnica actual como inmunomoduladores con propiedades especiales antiinflamatorias, antioxidativas y antitóxicas (comp. US 6.489.326 B1; EP 61724, US 5.512.573, US 5.543.41 A, US 7.326.69 B2).

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Las substancias inmunomoduladoras se dividen según sus efectos en inmunosupresoras e inmunoestimulantes (comp. Rote Liste Service GmbH (211): www.rote-liste.de )

Los preparados correspondientes de efecto exclusivo inmunosupresor o inmuno-estimulante como, por ejemplo, los preparados antagonistas del TNF alfa inmunosupresores o los preparados inmunoestimulantes de interferón beta causan frecuentemente (por sus efectos especiales) considerables efectos secundarios no deseables en el organismo. Algunas conocidas substancias inmunosupresoras como, por ejemplo, los antagonistas del TNF alfa adalimumab, inhiben con precisión ciertos mediadores inflamatorios. Semejantes terapias suponen, según se sabe, graves efectos secundarios (comp. Descotes (28): Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 4:12:1537-1549), ya que los bloqueos de mediadores inflamatorios concretos suponen una intervención grave en el complejo sistema inmunológico. Como consecuencia de esto, el organismo no puede ya cumplir su función, es decir, reaccionar autónomamente y de un modo fisiológicamente apropiado a estímulos causantes de inflamaciones tanto exógenos como endógenos como, por ejemplo, las infecciones bacterianas. Así, por ejemplo, el empleo de antagonistas TNF alfa es contraindicado en el caso de infecciones graves y esto es especialmente a tener en cuenta en los casos de septicemia y tuberculosis. Así pues, antes de la prescripción de una medicación de este tipo como, por ejemplo, en el tratamiento de la artritis reumatoide, es sumamente aconsejable llevarse una detección de la tuberculosis a cabo (comp. Diel et al. (29): Z Rheumatol 5:411-416). Además Hoffmann (25: Intensivmed 42:371-377) pudo mostrar manifiestamente que los antagonistas de TNF alfa no son apropiados para el empleo clínico en caso de estados sépticos, pues incluso pueden tener como consecuencia un aumento de la mortalidad.

Las propiedades especiales inmunomoduladoras de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sales alcalinas se muestran por el contrario sumamente prácticas a la hora de combatir las llamadas tormenta de citoquinas (comp. Suntharalingam et al. (26): N Engl J Med 355; 118-28) a consecuencia de inmunorreacciones intensas, pues, a diferencia de los llamados antagonistas de las citoquinas, estas sales carecen prácticamente de efectos secundaros ya que no tienen lugar la inhibición de citoquinas particulares sino que éstas se regulan hasta un nivel fisiológico; de este modo se consigue una reacción adecuada del organismo a los gérmenes infecciosos. Por lo demás, según el estado de la técnica, se muestran ciertas formas cristalinas de sales alcalinas de 5- amino-2,3-dih¡droftalaz¡na-1,4-diona sin efectos inmuno-específicos diferentes. Sobre todo según el estado de la técnica no puede determinarse si algunas formas cristalinas pueden emplearse con precisión y según las indicaciones, es decir, según su efecto principal subyacente inmunomodulador y preferentemente como inmunosupresoras o preferentemente como estimulantes del sistema inmunológico.

Un empleo médico especial de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica se describe en US23/195183 Al con la..corrección del sistema inmunológico" gracias al empleo de diferentes dosis (de ,2 pg hasta 1. mg) de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sales alcalinas en diversos experimentos. La dosificación efectiva dentro de esta gama varía dependiendo de la enfermedad investigada y de los parámetros individuales como, por ejemplo, especie, edad, sexo y peso. Así, por ejemplo, el empleo de diferentes dosis entre 2 y 2 pg de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica es de diferentes efectos en la inmunorreacción celular a la inyección subcutánea de eritrocitos en ratones (reacción hipersensible retardada, DHR). Cuanto menor sea la dosis empleada tanto mayor es el índice DHR. En el más sensitivo de los dos clanes de ratones empleados,... [Seguir leyendo]

1. Forma I o II de 5-amino-2,3-dihidroftalazlna-1,4-diona sal sódica, caracterizada por los valores cristalográficos registrados por medio de diagramas de rayos X de polvo:

valores d: 13,5; 6,9; 5,2; 4,6; 3,9; 3,5; 3,4; 3,3; 3,1; 3, y

valores 2-theta: 6,5; 12,7; 16,9; 19,3; 22,8; 25,8; 26,6; 27,2; 28,7; 3,3 relativos a la forma I así como

valores d: 12,9; 7,9; 7,1; 6,5; 5,3; 4,; 3,7; 3,6; 3,3; 3,2 y

valores 2-theta: 6,8; 11,2; 12,5; 13,7; 16,7; 22,4; 24,3; 24,9; 27,2; 27,8 relativos a la forma II, por lo demás caracterizada por una temperatura de descomposición > 335°C ± 1°C.

2. Forma cristalina I o II según la reivindicación 1, caracterizada por un contenido de agua de cristalización < ,4%.

3. Procedimiento para la producción de la forma cristalina I de 5-amino-2,3-dihidroftalazlna-1,4-diona sal sódica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por la mezcla de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-dlona con disolución de sosa cáustica y añadido de etanol, a lo cual el producto resultante de la solubilidad de 5-amino- 2,3-dlh¡droftalazlna-1,4-diona sal sódica resultante se reduce de modo que el último se precipita, a lo cual el producto cristalino precipitado se separa y se seca, la forma cristalina I se suspende varias veces en etanol, se agita, se purifica con etanol y se seca una vez más.

4. Procedimiento para la producción forma cristalina I según la reivindicación 3, caracterizada por el hecho de que el etanol de un grado de pureza £ 98%, con especial preferencia > 99%, se añade a temperatura ambiente durante 1-4 min, preferentemente durante 2 min.

5. Procedimiento para la producción de la forma cristalina I según la reivindicación 3 o 4 que abarca los siguientes pasos o fases:

a) Producción de una mixtura de 1.-1.4 de equivalente de hidróxido de sodio, preferentemente 1.2 de equivalente, con 4-7 de equivalente (vol/m) de agua, preferentemente 6 de equivalente (vol/m) de agua;

b) Incorporación de 1 equivalente de luminol a esta mixtura y agitación hasta la disolución completa;

c) Añadido de 5-7 de equivalente, preferentemente de 6 de equivalente (vol/m) de etanol de un grado de pureza > 98%, con especial preferencia > 99%, a temperatura ambiente (25°C ± 5°C) durante 1-4 min, preferentemente 2 min;

d) Tras el añadido completo del etanol se vuelve a agitar la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante un tiempo máximo de 2 h, preferentemente 2-8 h, con especial preferencia 8 h, y se filtra la mixtura;

e) Depuración o enjuagado de la torta de filtrado con 1-15 de equivalente (vol/m) de etanol, preferentemente 13 de equivalente (vol/m) de etanol, de un grado de pureza £ 98%, con especial preferencia £99%;

f) Secado del producto en la estufa de vacío (armario de secado) a 5-9°C /1-3 mbar preferentemente a 7°C-9°C, con especial preferencia a 8°C-9°C o en un evaporador rotativo a 2 ± 1 mbar y 5°C- 9°C, preferentemente a 7°C-9°C, con especial preferencia a 8°C-9°C, hasta alcanzar la constancia de masa.

6. Procedimiento para la producción de la forma cristalina ll de 5-amino-2,3-dih¡droftalaz¡na-1,4-d¡ona sal sódica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por la mezcla de 5-amino-2,3-dih¡droftalazina-1,4-diona con disolución de sosa cáustica y añadido de 2-propanol, a lo cual el producto resultante de la solubilidad de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica se reduce de tal modo que el último se precipita y el producto precipitado cristalino se separa y se seca.

7. Procedimiento para la producción de la forma cristalina i i según la reivindicación 6, caracterizada por el hecho de que el 2-propanol de un grado de pureza > 98%, con especial preferencia £ 99%, se añade a temperatura ambiente durante 1-4 min, preferentemente 2 min.

8. Procedimiento para la producción de la forma cristalina ll según la reivindicación 6 o 7 que abarca los siguientes pasos o fases:

a) Producción de una mixtura de 1.-2. de equivalente de hidróxido de sodio, preferentemente 1.1-1.4 de equivalente, con especial preferencia 1.2 de equivalente, con 6-7.5 de equivalente (vol/m) de agua, preferentemente 6 equivalente (vol/m) de agua;

b) Añadido de.5-1 de equivalente de lumlnol y agitando la mixtura hasta la disolución completa;

c) Añadido de 6 de equivalente (vol/m) de 2-propanol de un grado de pureza £ 98%, con especial preferencia £ 99%, durante 2 ± 1 mln, a temperatura ambiente (25°C ± 5°C);

d) Agitado de la suspensión a temperatura ambiente (25°C ± 5°C) durante mínimamente 1 h;

e) Filtrado y lavado de la torta de filtrados con 13-15 de equivalente (vol/m) de 2-propanol de un grado de pureza £ 98%, con especial preferencia £ 99%;

f) Secado del producto en una estufa de vacío (armario de secado) a 85°C-12°C /1-3 mbar, preferentemente a 9°C-1°C, con especial preferencia a 9°C o en un evaporador rotativo a 2 ± 1 mbar y 85°C-12°C, preferentemente a 9°C-1°C, con especial preferencia a 9°C, hasta alcanzar la constancia de masa.

9. Preparado farmacéutico, caracterizado por el hecho de contener la forma cristalina I y/o la forma cristalina II según la reivindicación 1 o 2.

1. Preparado farmacéutico según la reivindicación 9, caracterizado por la combinación con otras substancias activas y/o adyuvantes.

11. Preparado farmacéutico según la reivindicación 9 o 1, caracterizado por el hecho de que pueda contener substancias farmacéuticas aceptables.

12. Forma cristalina I y/o forma cristalina II según la reivindicación 1 o 2 y/o preparado farmacéutico según al menos una de las reivindicaciones de 9 a 11 para el empleo en un proceso destinado a la modulación del sistema inmunológico.

13. Forma cristalina I y/o forma cristalina II según la reivindicación 1 o 2 y/o preparado farmacéutico según al menos una de las reivindicaciones de 9 a 11 para el empleo en un proceso destinado a la modulación del sistema Inmunológico en combinación con terapias estándares.