Forma cristalina de compuesto de pirmido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.

Un polimorfo cristalino (I) de (N-{2-[(2E)-2-(mesitilimino)-9,

10-dimetoxi-4-oxo-6,7-dihidro-2H-pirimido[6,1-a]- isoquinolin-3(4H)-il]etil}urea) que tiene un patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo que comprende picos característicos, en términos de 2θ, a 10,1º y 12,9º.

Forma cristalina de compuesto de pirmido[6, 1-a]isoquinolin-4-ona

Antecedentes de la invención

El comportamiento polimórfico de fármacos pueden ser de importancia crucial en farmacia y farmacología. Los polimorfos son, por definición, cristales de la misma molécula que tienen diferentes propiedades físicas como resultado del orden de las moléculas en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas exhibidas por los 10 polimorfos afectan a los parámetros farmacéuticos tales como estabilidad frente al almacenamiento, compresibilidad y densidad (importante en la formulación y fabricación de productos) y velocidades de disolución (un factor importante en la determinación de la biodisponibilidad) . Las diferencias en cuanto a estabilidad pueden ser el resultado de cambios en la actividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, tal como una dosificación genera decoloraciones de manera más rápida cuando está formada por un polimorfo que cuando está formada por otro 15 polimorfo) o cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos se aglutinan durante el almacenamiento debido a que el polimorfo cinéticamente favorecido se convierte termodinámicamente en un polimorfo más estable) o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son más susceptibles de ruptura a valores de humedad elevada) . Como resultado de las diferencias en cuanto a solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones de polimorfos pueden tener como resultado la pérdida de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el procesado: por ejemplo, un polimorfo podría ser más susceptible de formar solvatos o podría resultar difícil de filtrar y lavar las impurezas libres (es decir, la forma de partículas y la distribución podrían ser diferentes entre un polimorfo y otro) .

Cada compuesto farmacéutico tiene una concentración en sangre terapéutica óptima y una concentración letal. La bio-disponibilidad del compuesto determina la intensidad de la dosificación de la formulación de fármaco necesaria para obtener el nivel sanguíneo ideal. Si el fármaco puede cristalizar en forma de dos o más polimorfos que difieren en cuanto a bio-disponibilidad, la dosis óptima depende del polimorfo presente en la formulación. Algunos fármacos muestran un margen estrecho entre concentraciones terapéutica y letal. Por ejemplo, cloramfenicol-3-palmitato (CAPP) es un antibiótico de amplio espectro que se sabe que cristaliza en al menos tres formas polimórficas y una forma amoría. Se comercializa la forma más estable, A. La diferencia en cuanto a bio-actividad entre este polimorfo y otra forma B es un factor de ocho -que crea la posibilidad de sobredosificaciones fatales del compuesto si se administra inconscientemente como forma B debido a alteraciones durante el procesado y/o almacenamiento. Por tanto, las agencias normativas, tales como US Food and Drug Administration, han comenzado a establecer controles estrictos sobre el contenido polimórfico del componente activo en las formas de dosificación sólidas. En general, para los fármacos que existen en formas polimórficas, si se tiene que comercializar algún polimorfo termodinámicamente preferido diferente de la forma pura, la agencia normativa requiere el control lote por lote. De este modo, resulta importante, por motivos tanto médicos como comerciales, producir y comercializar el fármaco puro en su polimorfo termodinámicamente más estable, sustancialmente libre de otros polimorfos favorecidos desde el punto de vista cinético.

Las patentes de Estados Unidos Nos. 6.794.391, 7.378.424 y 7.105.663 describen un compuesto RPL-554 (N-{2[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) .

** (Ver fórmula) **

Sería beneficioso proporcionar una composición de un polimorfo estable de RPL-554, que tenga las ventajas con respecto a los polimorfos menos estables o formas amorías, incluyendo estabilidad, compresibilidad, densidad, velocidades de disolución, mayor potencia y ausencia de toxicidad.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención proporciona una forma polimórfica (I) de (N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) (RPL-554) . Como resultado de sus propiedades de estabilidad únicas, este polimorfo proporciona una (N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H

pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) altamente pura en su forma polimórfica termodinámicamente más estable.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de (N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) , en forma de un cristal sólido que consiste en más de un 99 % en peso de N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) il]etil}urea) , al menos un 95 % en forma polimórfica de un polimorfo (I) termodinámicamente estables de N-{2-[ (2E) -2 (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) , presentando dicho polimorfo (I) los siguientes parámetros estructurales obtenidos por medo de análisis de cristal individual:

Longitud de onda 0, 71073 angstrom Sistema cristalino Triclínico Grupo espacial P-1 Dimensiones de la célula unitaria a = 8, 1246 (4) angstrom ï?¡ = 91, 583 (4) º . b = 11, 4573 (5) angstrom ï?¢ = 90, 299 (4) º . c = 13, 2398 (6) angstrom ï?§ = 99, 628 (4) º . Volumen 1214, 56 (10) angstrom3 Z 2.

En otro aspecto, la invención proporciona un polimorfo cristalino (I) de N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4ºxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) que tiene un patrón de difracción de rayos-x en forma de polvo que comprende picos característicos, en términos de 2ï?±, a 10, 1º y 12, 9º .

En determinadas realizaciones, dicho patrón de difracción de rayos-x en forma de polvo comprende además picos 15 característicos, en términos de 2ï?±, a 15, 3º y 17, 6º .

En otra realización, dicho patrón de difracción de rayos-x comprende al menos 5 picos característicos, en términos de 2ï?±, seleccionados entre 6, 4º , 10, 1º , 12, 6º , 12, 9º , 13, 6º , 14, 2º , 14, 7º , 15, 3º , 15, 4º , 15, 8º , 17, 0º , 17, 6º , 18, 9º , 20, 9º , 22, 4º , 22, 8º y 28, 7º .

En determinadas realizaciones, el polimorfo tiene un patrón de difracción de rayos-x en forma de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1.

En otras realizaciones, el polimorfo tiene una traza de calorimetría de barrido diferencial que muestra un máximo a 25 aproximadamente 248 º C.

En varias realizaciones, el polimorfo tiene una traza de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 4.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición sólida que comprende el polimorfo como se describe en la presente memoria.

En una realización, la invención proporciona una composición donde al menos aproximadamente un 50 % en peso de N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) total de 35 dicha composición está presente como dicho polimorfo.

En otras realizaciones, la invención proporciona una composición donde al menos aproximadamente un 70 % en peso de N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) total de dicha composición está presente en dicho polimorfo.

En otras realizaciones, la invención proporciona una composición donde al menos aproximadamente un 90 % en peso de N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) total de dicha composición está presente en dicho polimorfo.

En otras realizaciones, la invención proporciona una composición donde al menos aproximadamente un 97 % en peso de N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) total de dicha composición está presente en dicho polimorfo.

En otra realización, la invención proporciona una composición sólida que comprende el polimorfo como se ha 50 descrito anteriormente y, una vehículo farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, la composición sólida comprende el polimorfo y uno o más compuestos adicionales.

En otra realización, el compuesto adicional es una sustancia terapéutica conocida.

En determinadas realizaciones,... [Seguir leyendo]

1. Un polimorfo cristalino (I) de (N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]

isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) que tiene un patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo que comprende picos 5 característicos, en términos de 2ï?±, a 10, 1º y 12, 9º .

2. El polimorfo de la reivindicación 1, donde dicho patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo comprende además picos característicos, en términos de 2ï?±, a 15, 3º y 17, 6º .

3. El polimorfo de la reivindicación 1, donde dicho patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo comprende al menos 5 picos característicos en términos de 2ï?±, seleccionados entre 6, 4º , 10, 1º , 12, 6º , 12, 9º , 13, 6º , 14, 2º , 14, 7º , 15, 3º , 15, 4º , 15, 8º , 17, 0º , 17, 6º , 18, 9º , 20, 9º , 22, 4º , 22, 8º y 28, 7º .

4. El polimorfo cristalino (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene los siguientes parámetros 15 estructurales obtenidos por medio de análisis de cristal individual:

Longitud de onda 0, 71073 angstrom Sistema cristalino Triclínico Grupo espacial P-1 Dimensiones de la célula unitaria a = 8, 1246 (4) angstrom ï?¡ = 91, 583 (4) º . b = 11, 4573 (5) angstrom ï?¢ = 90, 299 (4) º . c = 13, 2398 (6) angstrom ï?§ = 99, 628 (4) º . Volumen 1214, 56 (10) angstrom3 Z 2.

5. El polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene una traza de calorimetría de barrido diferencial que muestra un máximo a 248 º C. 20

6. Una composición solida que comprende el polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde al menos un 50 % en peso de (N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) total de dicha composición está presente como dicho polimorfo.

7. La composición de la reivindicación 6, donde al menos un 70 % en peso de (N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) total de dicha composición está presente como dicho polimorfo.

8. La composición de la reivindicación 6, donde al menos un 90 % en peso de (N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10

dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) total de dicha composición está presente como dicho polimorfo.

9. La composición de la reivindicación 6, donde al menos un 97 % en peso de (N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10

dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-3 (4H) -il]etil}urea) total de dicha composición está presente 35 como dicho polimorfo.

10. Una composición sólida que comprende el polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición sólida que comprende el polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y una sustancia terapéutica conocida que se usa para tratar asma, asma alérgica, rinitis polínica, rinitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , síndrome disneico agudo del adulto (SDAA) , fibrosis quística, trastornos cutáneos, dermatitis atópica, soriasis, inflamación ocular, isquemia cerebral o enfermedades autoinmunitarias.

12. La composición sólida de la reivindicación 11, donde la sustancia terapéutica se usa para tratar asma o EPOC.

13. Un polimorfo cristalino como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de asma, asma alérgica, rinitis polínica, rinitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva

crónica (EPOC) , síndrome disneico agudo del adulto (SDAA) , fibrosis quística, trastornos cutáneos, dermatitis atópica, soriasis, inflamación ocular, isquemia cerebral o enfermedades auto-inmunitarias, en un mamífero que lo necesita.

14. El polimorfo cristalino para su uso en la reivindicación 13, donde el mamífero es un humano. 55

15. Un compuesto de (N-{2-[ (2E) -2- (mesitilimino) -9, 10-dimetoxi-4-oxo-6, 7-dihidro-2H-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin3 (4H) -il]etil}urea) , en forma de un sólido cristalino que consiste en más de un 99 % en peso de (N-{2-