Fármacos dobles de bisfosfonato dirigidos al hueso.

Bisfosfonato de fórmula general I**Fórmula**

donde

los restos A representan independientemente los unos de los otros un protón o un catión metálico monovalente;

X representa un puente alquileno de cadena lineal o ramificado;

Z representa H o un anillo carbo o heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente mono o polisustituido, y R4 representa hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo lineal o ramificado, alcoxi lineal o ramificado o bromovinilo.

Fármacos dobles de bisfosfonato dirigidos al hueso

La presente invención se refiere a nuevos fármacos dobles de bisfosfonato, métodos para preparar dicho compuesto; composiciones farmacéuticas que contienen el mismo; así como al uso de dichos compuestos en medicina humana y veterinaria y, en particular, para tratar tumores, infecciones virales, o trastornos dentales.

Antecedentes en la técnica

Los 1-hidroxibisfosfonatos (BP) son análogos de pirofosfato donde la unión P-O-P está reemplazada por P-C-P. El átomo de carbono contiene el grupo 1-hidroxi y una cadena lateral variable1. El enlace P-C-P es relativamente estable frente a la hidrólisis química y enzimática. La potente afinidad de enlace hacia los huesos se usa en medicina para el tratamiento en reabsorción ósea y otros trastornos óseos tales como osteoporosis u osteolisis inducida por tumores2,3. Los huesos son los sitios más habituales para la metástasis en pacientes con tumores sólidos que provienen de mama, próstata, pulmón, tiroides y riñón4. El uso de los BP ha tenido un profundo efecto beneficioso en la gestión de enfermedades óseas metastásicas y en la prevención de la pérdida ósea inducida por tratamientos5. Los BP también se han investigado por su uso potencial en enfermedades parasitarias6,7 Los BP se unen fuertemente a la hidroxiapatita y se han sugerido como vectores para dirigirse a los huesos en diversos agentes de contraste específicos de tejidos8"12. Se han aplicado complejos de iones metálicos radiactivos con BP en radioterapia de cáncer óseo y en los ajustes paliativos para la terapia del dolor asociada con metástasis ósea13. Los enfoques para la dirección quimioterapéutica ósea de citostáticos o proteínas han propuesto la conjugación de metotrexato14,15, doxorrubicina16 o albúmina17 con los BP. Los estudios recientes han sugerido que los BP tienen efectos directos en las células tumorales y pueden mejorar las actividades antitumorales de los citostáticos18'27 Se ha ensayado la utilidad potencial de los BP etidronato y zoledronato en la disminución o prevención de reabsorción radicular inflamatoria y reabsorción radicular de reemplazo en piezas dentales de reemplazo. Se ha mostrado que el zoledronato previene la reabsorción radicular y facilita la regeneración de los tejidos periodontales después de la reimplantación4

De acuerdo con el documento de Patente US 29/227544 A1, los derivados anticancerígenos que se pueden conjugar con los bisfosfonatos incluyen 5-fluorouracilo, citarabina, cisplatino, doxorrubicina, epirrubucina,

estreptozocina.

Los análogos de nucleósido terapéuticos tales como 2-desoxi-5-fluorouridina (5-FdU), arabinofuranosil citidina (araC) y azidotimidina (AZT) son compuestos bien conocidos y su actividad como fármacos antivirales y antitumorales está bien establecida desde hace numerosos años. Hasta la fecha, no se ha sugerido la dirección a los huesos de estos compuestos.

Existe la necesidad continuada de fármacos adicionales que permitan el tratamiento dirigido de enfermedades relacionadas con los huesos como, por ejemplo, tumores óseos o tumores óseos metastásicos.

Sumario de la invención

El problema a solucionar por la presente Invención es, por lo tanto, la provisión de un nuevo tipo de fármacos adecuado para dirección a los huesos.

Sorprendentemente, dicho problema se podría solucionar mediante la provisión de compuestos de pirimidina derivatizados específicamente con bisfosfonatos, como se describe adicionalmente con mayor detalle posteriormente y en las reivindicaciones.

En particular, se unieron covalentemente aminobisfosfonatos (alendronato, pamidronato) en una síntesis de tres etapas, con derivados protegidos y triazolizados de análogos de nucleósido usados como agentes quimioterapéuticos (5-FdU, AZT, araC) por sustitución de su resto triazolilo. A partir de las mezclas de reacción desprotegidas y purificadas cromatográficamente, se obtuvieron nucleósidos de N4-[alquil-(hidroxifosfono)fosfonatoj- citosina que combinan dos compuestos activos antitumorales diferentes.

El nuevo tipo de fármacos dobles puede hacer posible la dirección a los huesos debido a su resto bisfosfonato. Se espera que el metabolismo de los fármacos dobles produzca diferentes compuestos activos citostáticos con efecto antitumoral aditivo o sinérgico. Los ensayos iniciales in vitro de múltiples líneas celulares tumorales con 1 5FdU- alendronato mostraron sorprendentemente Inhibición del crecimiento variable de 11 líneas de células tumorales.

Realizaciones particulares de la invención

La presente invención se refiere a las siguientes realizaciones particulares:

1. Bisfosfonato de fórmula general I

<j>H OH <j)H

AOiroA

o o

X----------NH

o-

Z

(I)

donde los parámetros independientemente los unos de los otros o en combinación tienen los siguientes significados:

los restos A representan independientemente los unos de los otros un protón o un catión metálico monovalente;

X representa un puente alquileno de cadena lineal o ramificado, en particular alquileno C1-C6;

Z representa H o un anillo carbo o heterocíclico de 5 o 6 miembros, en particular heterocíclico de 5 miembros, opcionalmente mono o polisustituido, y

R4 representa hidrógeno, halógeno, amlno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo lineal o ramificado alcoxi lineal o ramificado, o bromovinilo; en particular hidrógeno, halógeno, o alquilo lineal o ramificado.

2. El compuesto de la realización 1 de fórmula general la

donde los parámetros Independientemente los unos de los otros o en combinación tienen los siguientes significados:

los restos A representan independientemente los unos de los otros un protón, o un catión metálico monovalente; Y representa O o S, en particular O;

n representa un número entero de 1, 2, 3 o 4, en particular 2 o 3;

R1, R2, R3 y R5 independientemente los unos de los otros representan hidrógeno, halógeno, fluorometileno, hidroxi, azido, clano, alcoxilo lineal o ramificado, acilo, alquinilo inferior, en particular hidrógeno, hidroxi, halógeno, azido, o alquinilo Inferior;

R4 representa hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo lineal o ramificado, alcoxilo lineal o

(la)

ramificado o bromovinilo, en particular hidrógeno, halógeno, o alquilo lineal o ramificado;

R6 representa hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, fosfato, alquilo lineal o ramificado, alcoxilo lineal o ramificado o adío, en particular hidroxi o acilo.

3. El compuesto de la realización 2, donde los parámetros independientemente los unos de los otros o en combinación tienen los siguientes significados:

los restos A representan Independientemente los unos de los otros un protón, o un catión metálico alcalino;

Y representa O;

n representa un número entero de 2 o 3;

R1 representa hidrógeno, halógeno, azido o hidroxi;

R2 representa hidrógeno o hidroxi;

R3 representa hidrógeno o hidroxi

R4 representa hidrógeno, halógeno, o alquilo lineal o ramificado;

R5 representa hidrógeno o alquinilo inferior; y R6 representa hidroxi o acilo.

4. El compuesto de la realización 2 o 3, donde los parámetros independientemente los unos de los otros o en combinación tienen los siguientes significados:

los restos A representan independientemente los unos de los otros Na+ o K+;

Y representa O;

n representa un número entero de 2 o 3;

R1 representa azido o hidroxi;

R2 representa hidrógeno o hidroxi;

R3 representa hidrógeno o hidroxi R4 representa hidrógeno, fluoro o metilo;

R5 representa hidrógeno o etinilo; y R6 representa hidroxi.

5. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones precedentes para uso en medicina humana y animal.

6. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de tumores o infecciones

virales.

7. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de tumores óseos, incluyendo tumores óseos metastásicos.

8. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 para uso en curación dental, en particular en el tratamiento o la prevención de trastornos dentales, como trastornos inflamatorios, tales como reabsorción radicular Inflamatoria o reabsorción radicular de reemplazo en piezas dentales reimplantadas; o regeneración del tejido perlodontal después de reimplantación de piezas dentales; o en periodoncia o cirugía oral, en particular para la estabilización de piezas dentales y el mantenimiento de... [Seguir leyendo]

1. Bisfosfonato de fórmula general I

donde

los restos A representan independientemente los unos de los otros un protón o un catión metálico monovalente;

X representa un puente alquileno de cadena lineal o ramificado;

Z representa H o un anillo carbo o heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente mono o polisustituido, y R4 representa hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo lineal o ramificado, alcoxi lineal o ramificado o bromovinilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula general la

donde

los restos A representan independientemente los unos de los otros un protón, o un catión metálico monovalente;

Y representa O o S;

n representa un número entero de 1, 2, 3 o 4;

R1, R2, R3 y R5 representan independientemente los unos de los otros hidrógeno, halógeno, fluorometileno, hidroxi, azido, ciano, alcoxilo lineal o ramificado, acilo, alquinilo inferior;

R4 representa hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo lineal o ramificado, alcoxilo lineal o ramificado o bromovinilo;

R6 representa hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, fosfato, alquilo lineal o ramificado, alcoxilo lineal o ramificado o acilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, donde

los restos A representan independientemente los unos de los otros un protón, o un catión metálico alcalino;

Y representa O;

n representa un número entero de 2 o 3;

R1 representa hidrógeno, halógeno, azido o hldroxi;

R2 representa hidrógeno o hldroxi;

R3 representa hidrógeno o hldroxi;

R4 representa hidrógeno, halógeno, o alquilo lineal o ramificado;

R5 representa hidrógeno o alquinilo inferior; y R6 representa hidroxi o acilo.

4. El compuesto de la reivindicación 2 o 3, donde

los restos A representan independientemente los unos de los otros Na+ o K+;

Y representa O;

n representa un número entero de 2 o 3;

R1 representa azido o hidroxi;

R2 representa hidrógeno o hidroxi;

R3 representa hidrógeno o hidroxi;

R4 representa hidrógeno, fluoro o metilo;

R5 representa hidrógeno; y R6 representa hidroxi.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en medicina humana y animal.

6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de tumores o infecciones virales.

7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de tumores óseos, incluyendo tumores óseos metastásicos.

8. Composición farmacéutica que comprende en un vehículo farmacéuticamente aceptable al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 opcionalmente en combinación con al menos un ingrediente terapéuticamente activo adicional.

9. Método de preparación de un compuesto de fórmula general I como se define en la reivindicación 1, comprendiendo el método

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general II

donde Z y R4 son como se han definido anteriormente, con la condición de que si cualquiera de los restos Z y R4 contiene un grupo hidroxi dicho grupo hidroxi es un grupo hidroxi protegido, con triazol para formar un compuesto de fórmula III

Z

(III)

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un aminofosfonato de fórmula general IV

(cht^h,

(IV)

c) y aislar el producto deseado opclonalmente después de retirar cualquier grupo protector.

1. Método de preparación de un compuesto de fórmula general la como se define en cualquiera de las 1 reivindicaciones 2 a 4, comprendiendo el método

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general lia

donde Y y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente, con la condición de que si cualquiera de los restos R1 a R6 fuera un grupo hidroxi dicho grupo es un grupo hidroxi protegido, con trlazol para formar un compuesto de fórmula Illa

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula Illa con un aminofosfonato de fórmula general IV

c) y aislar el producto deseado opcionalmente después de retirar cualquier grupo protector.

11. El método de la reivindicación 1 u 11, donde el compuesto de aminofosfonato se selecciona entre alendronato y pamidronato.