Espirol indol-ciclopropano indolinonas útiles como moduladores de AMPK.

Compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

en la que:

uno de entre R1 y R2 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona de entre halofenilo,

alquilsulfonilfenilo, cianofenilo y trifluorometilfenilo;

o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo; R3 es hidrógeno, piridinilo, piperidinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, alquilamino, morfolinilo, morfolinilalquilamino, alquilmorfolinilalquilamino, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, alquilaminoalquilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, alquilaminopirrolidinilo, 1H-imidazolilo, carboxialquil-1H-imidazolilo, carboxi-1H-imidazolilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilpiridinilo o fenilo sustituido, en los que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno, hidroxialquilamino, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, piridinilpiperazinilocarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1H-pirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-imidazolidinilo, morfolinilalquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilpiperazinilcarbonilo, cicloalquil-1H-pirazolilaminocarbonilo y cicloalquilsulfonilaminocarbonilo;

R4 es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo; y

n es 0, 1, 2 ó 3;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos;

en la que:

"alquilo", solo o en combinación, es un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 8 átomos de carbono; "alcoxi", solo o en combinación, es un grupo alquil-O-, y

"cicloalquilo", solo o en combinación, es un anillo de carbonos saturado que contiene 3 a 7 átomos de carbono, con la condición de que los compuestos en los que n es 0, R3 es H y R4 es Cl y uno de entre R1/R2 es hidrógeno y el otro de entre R1/R2 es parafluorofenilo, ortobromofenilo o metatrifluorofenilo, sean excluidos.

Espirol indol-ciclopropano indolinonas útiles como moduladores de AMPK

La invención se refiere a compuestos que son activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y que resultan útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades relacionadas con la regulación de AMPK, tales como la obesidad, la dislipemia, la hiperglucemia, y la diabetes de tipo 1 ó 2.

La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

uno de entre R1 y R2 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona de entre halofenilo, alcoxifenilo, alquilsulfonilfenilo, cianofenilo y trifluorometilfenilo;

o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo;

R3

es hidrógeno, piridinilo, piperidinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, alquilamino, morfolinilo, morfolinilalquilamino, alquilmorfolinilalquilamino, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, alquilaminoalquilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, alquilaminopirrolidinilo, 1H-imidazolilo, carboxialquil-1Himidazolilo, carboxi-1H-imidazolilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilpiridinilo o fenilo sustituido, en los que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno, hidroxialquilamino, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, piridinilpiperazinilocarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1Hpirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-imidazolidinilo, morfolinilalquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilpiperazinilcarbonilo, cicloalquil-1H-pirazolilaminocarbonilo y cicloalquilsulfonilaminocarbonilo;

R4 es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo; y

n es 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que los compuestos en los que n es 0, R3 es H y R4 es Cl y uno de entre R1/R2 es hidrógeno y el otro de entre R1/R2 es parafluorofenilo, ortobromofenilo o metatrifluorofenilo sean excluidos,

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de dichos nuevos compuestos y medicamentos que los contienen. Los compuestos de la invención presentan un efecto de activación de la proteína quinasa activada por AMP (adenosín-monofosfato) , lo que resulta en un nivel reducido de glucosa en sangre. De esta manera, la invención se refiere además a la utilización de dichos compuestos en el tratamiento o profilaxis de enfermedades que se relacionan con la regulación del AMPK, tales como la obesidad, la dislipemia, la hiperglucemia y la diabetes de tipo 1 ó 2.

La obesidad y la diabetes de tipo 2, la hipertensión, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares son enfermedades que presentan graves alteraciones del metabolismo de la glucosa o de los lípidos que afectan severamente a la salud y calidad de vida de los individuos afectados. La creciente prevalencia de estas enfermedades hace que encontrar nuevas dianas farmacológicas para tratar estos síndromes sea una tarea urgente.

La proteína quinasa activada por AMP actúa como sensor y regulador de la energía celular. Resulta activada por un incremento de la proporción de AMP:ATP celular inducido por estrés metabólico, y por señales hormonales y de nutrientes. Tras la activación, la AMPK activa rutas catabólicas que generan ATP y desactiva rutas anabólicas que consumen ATP mediante una regulación aguda de la actividad de enzimas clave en el metabolismo y regulación crónica de la expresión de factores de transcripción cruciales (Hardie D.G., Nature reviews 8:774-785, 2007b; Woods A. et al., Molecular and Cellular Biology 20:6704-6711, 2000) . Existe evidencia creciente de que los efectos reguladores de la AMPK sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos lo convierte en un diana farmacológica potencial en el tratamiento de la diabetes y el síndrome metabólico (Carling D., Trends Biochem. Sci. 29:18-24, 2004; Hardie D.G., Annual review of pharmacology and toxicology 47:185-210, 2007a; Kahn B.B. et al., Cell metabolism 1:15-25, 2005; Long Y.C. et al., The Journal of clinical investigation 116:1776-1783, 2006) .

Al nivel fisiológico, este concepto resulta apoyado por dos adipoquinas, la leptina y la adiponectina, las cuales ejercen excelentes efectos sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos (Friedman J.M. y Halaas J.L., Nature 395:763-770, 1998; Muoio D.M. et al., Diabetes 46:1360-1363, 1997; Yamauchi T. et al., Nature medicine 7:941946, 2001) . Algunos estudios recientes sugieren que la leptina y la adiponectina ejercen sus efectos antidiabéticos mediante la activación de la AMPK. La leptina estimula la oxidación de los ácidos grasos musculares mediante la activación de la AMPK directamente y mediante una ruta hipotalámica-adrenérgica (Minokoshi Y. et al., Nature 415:339-343, 2002) . La adiponectina estimula la incorporación de la glucosa y la oxidación de los ácidos grasos in vitro mediante la activación de la AMPK. Además, ejerce su efecto hipoglucémico al reducir la expresión de PEPCK y G6Pasa, mientras que la administración de adenovirus α1 dominante negativo revierte el efecto in vivo (Yamauchi T. et al., Nature Medicine 8:1288-1295, 2002) .

Al nivel farmacológico, el concepto de AMPK como diana potencial para tratar el síndrome metabólico se ha visto apoyado por el descubrimiento de dos clases principales de fármacos antidiabéticos actuales: las tiazolidindionas (rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona) y las biguanidas (metformina y fenformina) , que activan la AMPK en células en cultivo e in vivo. La rosiglitazona se considera tradicionalmente un agonista de PPARγ y ejerce sus efectos antidiabéticos a través de la diferenciación de los adipocitos (Semple R.K. et al., The Journal of clinical investigation 116:581-589, 2006) . Algunos resultados recientes indican que la AMPK podría participar en los efectos antidiabéticos de la rosiglitazona (Brunmair B. et al., The Journal of Biological Chemistr y 277:25226-25232, 2002; Kadowaki T. et al., The Journal of Clinical Investigation 116:1784-1792, 2006) . En el caso de la metformina, un agente antidiabético actual sin un mecanismo de acción definido, algunos estudios recientes demuestran que podría activar la AMPK in vitro e in vivo mediante la inhibición del complejo I (El-Mir M.Y. et al., The Journal of Biological Chemistr y 275:223-228, 2000; Owen M.R. et al., The Biochemical Journal 348, Pt 3:607-614, 2000; Zhou G. et al., The Journal of Clinical Investigation 108:1167-1174, 2001) , y el efecto hipoglucémico podría resultar bloqueado por completo por la inactivación de su LKB1 quinasa anterior, confirmando el papel clave de la AMPK en la mediación del efecto antidiabético de la metformina (Shaw R.J. et al., Science (New York) N.Y. 310:1642-1646, 2005) .

Más recientemente, Cool y colaboradores han identificado un activador directo de AMPK pequeño, A-769662, que ejerce efectos antidiabéticos in vivo (Cool B. et al., Cell Metabolism 3:403-416, 2006) . El laboratorio de Jia Li ha identificado un activador de AMPK pequeño, PT1, que activa las formas inactivas de AMPK α2398 y α1394 con actividad micromolar y ejerce algunos efectos celulares (Pang T. et al., The Journal of Biological Chemistr y 283:16051-16060, 2008) .

Puede encontrarse información adicional de los antecedentes en los documentos nº WO 2006/023107, WO 2005/018568, WO 2004/037247; Moriconi et al., J. Org. Chem. 29:3577-3584, 1964; Jiang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 16:2109-2112, 2006; Jiang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 16:21052108, 2006; Moldavi et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329:541-549, 1996; documento nº WO 2007/008664 y Forest et al., Journal of Medicinal Chemistr y 35:163-172, 1992.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son potentes activadores de la AMPK. Por lo tanto, los compuestos de la invención resultan útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades que se relacionan con la regulación de la AMPK, tales como la obesidad, la dislipemia, la hiperglucemia y la diabetes de tipo 1 ó 2 y el cáncer.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “alquilo”, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene 1 a 8, preferentemente 1 a 6, más preferentemente 1 a 4, átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, terc-butilo y similares. Los grupos “alquilo”... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

en la que: uno de entre R1 y R2 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona de entre halofenilo, alquilsulfonilfenilo, cianofenilo y trifluorometilfenilo;

o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo; R3 es hidrógeno, piridinilo, piperidinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, alquilamino, morfolinilo, morfolinilalquilamino, alquilmorfolinilalquilamino, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, alquilaminoalquilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, alquilaminopirrolidinilo, 1H-imidazolilo, carboxialquil-1Himidazolilo, carboxi-1H-imidazolilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilpiridinilo o fenilo sustituido, en los que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno, hidroxialquilamino, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, piridinilpiperazinilocarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1Hpirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-imidazolidinilo, morfolinilalquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilpiperazinilcarbonilo, cicloalquil-1H-pirazolilaminocarbonilo y cicloalquilsulfonilaminocarbonilo; R4 es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo; y n es 0, 1, 2 ó 3;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que: "alquilo", solo o en combinación, es un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 8 átomos de carbono; "alcoxi", solo o en combinación, es un grupo alquil-O-, y "cicloalquilo", solo o en combinación, es un anillo de carbonos saturado que contiene 3 a 7 átomos de carbono, con la condición de que los compuestos en los que n es 0, R3 es H y R4 es Cl y uno de entre R1/R2 es hidrógeno y el otro de entre R1/R2 es parafluorofenilo, ortobromofenilo o metatrifluorofenilo, sean excluidos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que entre R1 y R2 se selecciona de entre hidrógeno e isopropilo y el otro se selecciona de entre fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, metilsulfonilfenilo y trifluorometilfenilo.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R3 es piridinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, dialquilamino, morfolinilo, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, dialquilaminoalquilpiperazinilo, dialquilaminopirrolidinilo, carboxialquil-1H-imidazolilo, carboxi-1H-imidazolilo o fenilo sustituido, en el que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morpholinilcarbonilo, piridinilpiperazinilcarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1H-pirazolilaminocarbonilo, oxooxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo y oxo-imidazolidinilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es carboxipiridinilo, carboxialquil-1Himidazolilo, carboxifenilo o fenilo sustituido con carboxi y oxo-oxazolidinilo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es hidrógeno, halógeno o carboxi.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es hidrógeno, flúor, cloro o carboxi.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 0 ó 1.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado de entre:

ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) - ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) - ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -2-cloro-5- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -2-cloro-5- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxosplro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) 3- ( (2- (2-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2’-oxo-2- (2- (trifluorometil) fenil) -spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2’-oxo-2- (2- (trifluorometil) fenil) -spiro[ciclopiopane-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) - ( (5’-cloro-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) - ( (5’-cloro-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (5’-cloro-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (5’-cloro-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[cydopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (5’-bromo-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (5’-bromo-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (5’-bromo-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (5’-bromo-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3-metoxifenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (3-metoxifenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (3-metoxifenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (3-metoxifenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-metoxifenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-metoxifenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-metoxifenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (4-metoxifenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (-2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (-2- (4-fluorofenil) -2-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (-2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (-2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxosplro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-isopropil-2-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (5’-fluoro-2- (4-fluorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (5’-fluoro-2- (4-fluorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2-isopropil-2-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ (cis) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ (cis) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( ( (2- (4-cianofenil) -5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2-isopropil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( ( (2- (4-cianofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín) -1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( ( (2- (4-cianofenil) -5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ (cis) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ (cis) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (piperidín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (piperidín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N-isopropilbenzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N-isopropilbenzamida; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (piperazín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (piperazín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (morfolín-4-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (morfolín-4-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4- (piridín-4-il) piperazín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4- (piridín-4-il) piperazín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4-isopropilpiperazín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4-isopropilpiperazín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; 3- ( ( ( (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (2- ( (S) -1-metilpirrolidín-2il) etil) benzamida 3- ( ( ( (1R, 2S-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (2- ( (S) -1-metilpirrolidín-2il) etil) benzamida; (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (3-metil-1H-pirazol-5-il) benzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (3-metil-1H-pirazol-5-il) benzamida; ácido (1S, 2R) -6- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) picolínico; ácido (1R, 2S) -6- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) picolínico; ácido (1S, 2R) -6- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) picolínico; ácido (1R, 2S) -6- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) picolínico; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- ( (tetrahidro-2H-pirán-4-il) metil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- ( (tetrahidro-2H-pirán-4-il) metil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (dietilamino) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (dietilamino) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2-morfolinoetil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona. (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2-morfolinoetil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- ( (1- (metilsulfonil) piperidin-4-il) metil) spiro[ciclopropano-1, 3-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- ( (1’- (metilsulfonil) piperidin-4-il) metil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (4-isopropilpiperazin-1-il) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (4-isopropilpiperazin-1-il) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (4- (2- (dimetilamino) etil) piperazin-1-il) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (4- (2- (dimetilamino) etil) piperazin-1-il) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- ( (S) -3- (dimetilamino) pirrolidín-1-il) etil) spiro (ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- ( (S) -3- (dimetilamino) pirrolidín-1-il) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- ( (R) -3- (dimetilamino) pirrolidín-1-il) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- ( (R) -3- (dimetilamino) pirrolidín-1-il) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (piridín-4-ilmetil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (piridín-4-ilmetil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (piridín-3-ilmetil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (2R, 1S) -2- (4-clorofenil) -1’- (piridín-3-ilmetil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; ácido (1S, 2R) -2- (4- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -1H-imidazol-1-il) acético; ácido (1R, 2S) -2- (4- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -1H-imidazol-1-il) acético; ácido (1S, 2R) -1- (2- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) etil) -1H-imidazol-4-carboxílico; ácido (1R, 2S) -1- (2- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) etil) -1H-imidazol-4-carboxílico; ácido (1S, 2S) -1- (2- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) etil) -1H-imidazol-4-carboxílico; ácido (1R, 2R) -1- (2- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) etil) -1H-imidazol-4-carboxílico; ácido (1S, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- (-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) benzoico; (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (morfolín-4-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2-ona; (1R, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (morfolín-4-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4-metilpiperazín-1-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4-metilpiperazín-1-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4- (metilsulfonil) piperazín-1-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4- (metilsulfonil) piperazín-1-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (morfolín-4-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (morfolín-4-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4-metilpiperazín-1-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4-metilpiperazín-1-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4- (metilsulfonil) piperazín-1-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4- (metilsulfonil) piperazín-1-carbonil) fenil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -N- (metilsulfonil) benzamida; (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -N- (metilsulfonil) benzamida; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3-il) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3-il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (metilsulfonil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (metilsulfonil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxopirrolidín-1-il) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxopirrolidín-1-il) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2ºxooxazolidín-3-il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2ºxooxazolidín-3-il) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2ºxooxazolidín-3-il) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2ºxooxazolidín-3-il) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[cydopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-cianofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3il) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- (2- (4-cianofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-y) -5- (2-oxooxazolidín-3il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxoimidazolidín-1-il) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxoimidazolidín-1-il) benzoico; ácido (R) -3- ( (5’-fluoro-2, 2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (S) -3- ( (5’-fluoro-2, 2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (R) -3- (5’-fluoro-2, 2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3-il) benzoico; ácido (S) -3- (5’-fluoro-2, 2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3-il) benzoico; ácido (R) -3-[ (2-oxo-2", 3", 5", 6"-tetrahidrodispiro[indol-3, 1’-ciclopropano-2’, 4"-pirán]-1 (2H) -il) metil]benzoico; ácido (S) -3-[ (2-oxo-2", 3", 5", 6"-tetrahidrodispiro[indol-3, 1’-ciclopropano-2’, 4"-pirán]-1 (2H) -il) metil]benzoico; ácido (R) -3- (2-oxo-1, 3-oxazolidín-3-il) -5- (2-oxo-2", 3", 5", 6"-tetrahidrodispiro[indol-3, 1’-ciclopropano-2’, 4"-pirán]1 (2H) -il) benzoico; ácido (S) -3- (2-oxo-1, 3-oxazolidín-3-il) -5- (2-oxo-2", 3", 5", 6"-tetrahidrodispiro[indol-3, 1’-ciclopropano-2’, 4"-pirán]1 (2H) -il) benzoico; ácido (1S, 2S) -2-cloro-5- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -2-cloro-5- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -2-cloro-5- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -2-cloro-5- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N-metilbenzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N-metilbenzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N, N-dimetilbenzamida; (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N, N-dimetilbenzamida; (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (3-morfolinopropil) benzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (3-morfolinopropil) benzamida; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4- (2- (dimetilamino) etil) piperazín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4- (2- (dimetilamino) etil) piperazín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]2’-ona; (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (2-morfolinoetil) benzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (2-morfolinoetil) benzamida; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4- (metilsulfonil) piperazín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (3- (4- (metilsulfonil) piperazín-1-carbonil) bencil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (3-ciclopropil-1Hpirazol-5il) benzamida; (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (3-ciclopropil-1Hpirazol-5il) benzamida; (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (5-ciclopropil-1Hpirazol-3il) benzamida; (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (ciclopropil-1H-pirazol-3il) benzamida; (1R, 2S) -6- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (ciclopropilsulfonil) picolinamida; (1S, 2R) -6- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (ciclopropilsulfonil) picolinamida; (1S, 2R) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (ciclopropilsulfonil) benzamida; (1R, 2S) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (ciclopropilsulfonil) benzamida; (1R, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (metilsulfonil) benzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (metilsulfonil) benzamida; (1R, 2S) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (metilsulfonil) benzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) -N- (metilsulfonil) benzamida; (1S, 2R) -N- (ciclopropilsulfonil) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzamida; (1R, 2S) -N- (ciclopropilsulfonil) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzamida; (1S, 2R) -N- (ciclopropilsulfonil) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzamida; (1R, 2S) -N- (ciclopropilsulfonil) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzamida; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (piperidin-4-ilmetil) spiro-[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (piperidin-4-ilmetil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (piperldin-1-il) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (piperidin-1-il) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (3-morfolinopropilamino) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (3-morfolinopropilamino) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (3-morfolinopropilamino) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (3-morfolinopropilamino) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (2-morfolinoetilamino) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (2-morfolinoetilamino) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (4- (piridín-4-il) piperazin-1-il) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (4- (piridín-4-il) piperazin-1-il) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (2- (2, 6-dimetilmorfolino) etilamino) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (2- (2- (2, 6-dimetilmorfolino) etilamino) etil) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1’- (1H-imidazol-4-il) spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S) -2- (4-clorofenil) -1’- (1H-imidazol-4-il) spiro[ciclopropano-1, 3’-Indolín]-2’-ona; (1S, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -N- (metilsulfonil) benzamida; (1R, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -N- (metilsulfonil) benzamida; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3il) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxoaxazolidín-3il) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3il) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2-Isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3il) benzoico; ácido (R) -metil-3- (2, 2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano.1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3-il) benzoato; ácido (S) -metil-3- (2, 2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-oxooxazolidín-3-il) benzoato; ácido (R) -3- (5’-fluoro-2, 2-dimelhil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-hidroxietilamino) benzoico; ácido (S) -3- (5’-fluoro-2, 2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) -5- (2-hidroxietilamino) benzoico; (R) -metil-3- (2-oxo-1, 3-oxazolidín-3-il) -5- (2-oxo-2", 3", 5", 6"-tetrahidrodispiro[indol-3, 1’-ciclopropano-2’, 4"-pirán]1 (2H) -il) benzoato; (S) -metil-3- (2-oxo-1, 3-oxazolidín-3-il) -5- (2-oxo-2", 3", 5", 6"-tetrahidrodispiro[indol-3, 1’-ciclopropano-2’, 4"-pirán]1 (2H) -il) benzoato; (1S, 2R) -1’- (3-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico; (1R, 2S) -1’- (3-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico; (1R, 2R) -1’- (2-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico; (1S, 2S) -1’- (2-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico; (1R, 2R) -2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico; (1S, 2S) -2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico, (1R, 2S) -2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico; (1S, 2R) -2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico; (1R, 2R) -2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico; (1S, 2S) -2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico; (1S, 2R) -2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico; y (1R, 2S) -2- (4-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-5’-carboxílico.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicacionas 1 a 8, seleccionado de entre:

(2S, 1R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico: ácido (1R, 2S) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2’-oxo-2- (2- (trifluorometil) fenil) -spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2’-oxo-2- (2- (trifluorometil) fenil) -spiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) - ( (5’-cloro-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indollne]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2S) - ( (5’-cloro-2- (4-clorofenil) -2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (1R, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1, 3’-Indolín]-I’-il) metil) benzoico;

ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro[ (trans) -ciclopropano-1, 3’-indolín]-1’-il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2’-oxospiro