Dispersiones sólidas que contienen inhibidores de cinasas.

Un producto en dispersión sólida amorfa que contiene N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,

2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable, al menos un surfactante farmacéuticamente aceptable y al menos un ácido elegido del grupo constituido por ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico y ácido tartárico.

Dispersiones sólidas que contienen inhibidores de cinasas Campo de la invención

La presente invención se refiere a dispersiones sólidas que contienen compuestos que inhiben las proteínas cinasas, a formas farmacéuticas que contienen dichas dispersiones, a procesos para preparar tales dispersiones y a formas farmacéuticas y métodos para utilizarlas en el tratamiento de enfermedades.

Antecedentes de la invención

La mitosis es un proceso mediante el cual una copia completa de un genoma duplicado es segregada por el aparato microtubular en forma de huso en dos células hijas. Se ha encontrado que las aurora cinasas, reguladoras mitóticas clave necesarias para la estabilidad del genoma, se sobreexpresan en tumores humanos. Por lo tanto, existe la necesidad en el área terapéutica de compuestos que inhiban las aurora cinasas, de composiciones que contengan dichos inhibidores y de métodos para tratar enfermedades durante las cuales las aurora cinasas no están reguladas o se sobreexpresan.

La fosforilación reversible de las proteínas es uno de los principales mecanismos bioquímicos que median la señalización de las células eucariotas. Esta reacción es catalizada por proteínas cinasas que transfieren el grupo g- fosfato del ATP a grupos hidroxilo en las proteínas diana. Existen 518 enzimas de ese tipo en el genoma humano, de las cuales ~ 9 catalizan selectivamente la fosforilación de grupos hidroxilo de la tlroslna. Las tlroslna cinasas citosólicas residen intracelularmente mientras que los receptores tlroslna cinasas (RTK) poseen tanto dominio extracelular como intracelular y actúan como receptores de la superficie celular que atraviesan la membrana. Como tales, los RTK median las respuestas celulares a las señales del medio ambiente y facilitan una amplia gama de procesos celulares como la proliferación, la migración y la supervivencia.

Las vías de señalización de los RTK son normalmente muy reguladas, sin embargo se ha demostrado que su sobreactivación promueve la multiplicación, la supervivencia y la metástasis de células cancerosas. La señalización no regulada de los RTK se produce a través de la sobreexpresión o mutación del gen y se ha correlacionado con el avance de diversos tipos de cáncer humanos.

La familia de receptores del VEGF (VEGFR) consta de tres RTK, KDR (receptor con dominio inserto cinasa; VEGFR2), FLT1 (tirosina cinasa similar a Fms; VEGFR1) y FLT4 (VEGFR3). Estos receptores median la función biológica de los factores de crecimiento endotellal vascular (VEGF-A, -B, - C, -D, -E y el factor de crecimiento placentario (PIGF)), una familia de glucoproteínas homodiméricas que unen a los receptores del VEGF con diferentes afinidades.

KDR es el principal mediador de los efectos mitógenos, angiogénicos y de aumento de la permeabilidad de VEGF-A, denominado en lo sucesivo VEGF. Muchos tipos de células diferentes son capaces de producir VEGF, aunque su actividad biológica es limitada predominantemente a la vasculatura por medio de la expresión selectiva de KDR en la célula endotelial. No en vano, el eje VEGF/KDR es un mediador primario de la angiogénesis, el medio por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes.

FLT1 se une a VEGF, VEGF-B y el factor de crecimiento placentario. FLT1 se expresa en la superficie de las células del músculo liso, los monocitos y las células madre hematopoyéticas además de en las células endoteliales. La activación de la señalización de FLT1 resulta en la movilización de células progenitoras endoteliales derivadas de la médula que son incorporadas a los tumores donde contribuyen a la formación de nuevos vasos sanguíneos.

FLT4 interviene en la señalización de VEGF-C y VEGF-D, que median la formación de vasos linfáticos asociados a tumores (linfangiogénesis). Los vasos linfáticos son una de las rutas por las cuales las células cancerosas se propagan desde los tumores sólidos durante la metástasis. La familia de receptores de PDGF (PDGFR) consta de cinco RTK, PDGFR-a y -b, CSF1R, KIT y FLT3.

CSF-1R es codificado por el homólogo celular del oncogén retroviral v-fms y es un importante regulador del desarrollo de los macrófagos. Los macrófagos son componentes frecuentes del estroma tumoral y se ha demostrado que modifican la matriz extracelular de una manera beneficiosa para el crecimiento tumoral y la metástasis.

KIT es expresado por las células progenitoras hematopoyéticas, los mastocitos, las células germinativas y las células marcapaso del intestino (células Intersticiales de Cajal). Contribuye al avance del tumor por dos mecanismos generales a saber, estimulación autocñna por su ligando, factor de las células madre (SCF) y a través de mutaciones que resultan en la actividad de la cinasa independiente del ligando.

FLT3 se expresa normalmente en células madre hematopoyéticas en las que su interacción con el ligando FLT3 (FL) estimula la supervivencia, la proliferación y la diferenciación de las células madre. Además de ser sobreexpresado en diversas células de la leucemia, FLT3 está mutado con frecuencia en las neoplasias hematológicas; en las que aproximadamente un tercio de los pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) albergan mutaciones activantes.

Por lo tanto, es deseable la identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiban específicamente la transducción de la señal y la proliferación celular modulando la actividad de las tirosina clnasas para regular y modular la proliferación, la diferenciación o el metabolismo celulares anómalos o inadecuados. En particular, sería beneficioso la identificación de métodos y compuestos que inhiban específicamente la función de una tirosina cinasa que es esencial para los procesos angiogénicos o la formación de hiperpermeabilidad vascular que conduce a edema, ascitis, derrames, exudados y extravasación macromolecular y deposición de la matriz así como a trastornos asociados.

Se han identificado compuestos que inhiben las proteínas cinasas como Aurora-cinasas y las familias de las cinasas VEGFR y PDGFR. Estos compuestos y métodos para prepararlos, se dan a conocer en la publicación de la patente de Estados Unidos N° 27-155776 A1 (en lo sucesivo la publicación 776) y la solicitud de patente de Estados Unidos N° 12/632183 (en lo sucesivo "la solicitud 183").

La muy baja solubilidad acuosa de los compuestos, por ejemplo, de los de la solicitud '183 plantea desafíos para el formulador, especialmente donde existe la necesidad de mantener una biodisponibilidad oral aceptable, que depende fuertemente de la solubilidad en el medio acuoso del tubo gastrointestinal. Se han propuesto diversas soluciones al desafío de la baja biodisponibilidad oral. Por ejemplo, Sharma & Joshi (27) Asian Journal of Pharmaceutics 1(1 ):9-19 examinan diversas estrategias de aumento de la solubilidad en la preparación de dispersiones sólidas. Se describe un método de evaporación del solvente para preparar dispersiones sólidas en este documento, que menciona como ejemplo una dispersión sólida de etorlcoxlb, preparada mediante un proceso que incluye disolver polietilenglicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP o povidona) y el principio activo en 2-propanol.

Sería sumamente deseable para aumentar la utilidad clínica de un inhibidor de las proteínas cinasas, por ejemplo como un antineoplásico en pacientes con cáncer, una forma farmacéutica sólida con biodisponibilidad oral aceptable. Dicha forma farmacéutica y un régimen para su administración oral, representarían un importante avance en el tratamiento de muchos tipos de cáncer, y permitirían más fácilmente terapias de combinación con otros antineoplásicos.

Resumen de la Invención

Se proporciona un producto en dispersión sólida que contiene N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-p¡razol-4- il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea o una de sus sales, al menos un ácido elegido del grupo constituido por ácido cítrico, ácido maleico, ácido mélico, ácido malónico, ácido succínico y ácido tartárico, al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y al menos un surfactante farmacéuticamente aceptable. Se proporciona además un producto en dispersión sólida que contiene N-(4-(4-amino-7-[1-(2-hidrox¡et¡l)- 1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofen¡l)urea, al menos un ácido elegido del grupo constituido por ácido cítrico, ácido maleico, ácido mélico, ácido malónico, ácido succínico y ácido tartárico, al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y al menos un surfactante farmacéuticamente aceptable.

Se proporciona además una forma farmacéutica sólida que se puede administrar por... [Seguir leyendo]

1. Un producto en dispersión sólida amorfa que contiene N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2- clpiridin-S-ilJfeniO-N'-ÍS-fluorofeniOurea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable, al menos un surfactante farmacéuticamente aceptable y al menos un ácido elegido del grupo constituido por ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico y ácido tartárico.

2. El producto en dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en el que la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-

pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea está presente entre aproximadamente 1% y

aproximadamente 4% en peso de equivalente de base libre.

3. El producto en dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en el que la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-

pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea está presente entre aproximadamente 5% y

aproximadamente 15% en peso de equivalente de base libre.

4. El producto en dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en el que la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-

pirazoM-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea está presente entre aproximadamente 8% y

aproximadamente 12% en peso de equivalente de base libre.

5. El producto en dispersión sólida amorfa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el al menos un ácido comprende entre aproximadamente.1 y aproximadamente 1 equivalentes con relación a la N-(4-[4-amino-7-[1-(2- hidroxietilJ-IH-pirazol^-illtienoIS^-cJpiridin-S-iljfeniO-N'-ÍS-fluorofenilJurea.

6. El producto en dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en el que el al menos un ácido es ácido cítrico.

7. El producto en dispersión sólida amorfa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el al menos un portador polimérico está presente en una cantidad entre aproximadamente 4% y aproximadamente 85% en peso, y el al menos un surfactante está presente en una cantidad entre aproximadamente 5% y aproximadamente 3% en peso.

8. El producto en dispersión sólida amorfa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el al menos un portador polimérico se elige del grupo constituido por homopolímeros y copolímeros de N-vinillactamas, ésteres de celulosa, éteres de celulosa, óxidos de polialquileno de alto peso molecular, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, polímeros de acetato de vinilo, oligo- y polisacáridos, y sus mezclas.

9. El producto en dispersión sólida amorfa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el al menos un portador polimérico se elige del grupo constituido por polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y sus mezclas.

1. El producto en dispersión sólida amorfa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el al menos un surfactante se elige del grupo constituido por derivados glicerídicos de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, monoésteres de ácidos grasos de sorbitán, polisorbatos, poloxámeros, succinato de a-tocoferil polietilenglicol y sus mezclas.

11. El producto en dispersión sólida amorfa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el al menos un surfactante se elige del grupo constituido por polisorbatos, derivados polioxietilenados de aceite de ricino y sus mezclas.

12. Una forma farmacéutica administrable por vía oral que contiene el producto en dispersión sólida amorfa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1.

13. La forma farmacéutica de la reivindicación 12, que contiene al menos un aditivo elegido entre desintegrantes, lubricantes y agentes de masa.