Dicarbazoles y métodos de uso.

Un compuesto de fórmula (I), o un solvato, un hidrato o una sal del mismo:

**Fórmula**

X es CR2;

Y es CR4;

Z es CR8;

R2 es H, halo, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, alquilo C1-C5, -O(alquilo C1-C5), -S(alquilo C1-C5) o N(R22)2;

R3 es H, halo, CN, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9 o R9;

p es 0, 1 o 2;

R4 es H, halo, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(≥Y')OR11, -(CR14R15)nC(≥Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(≥Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(≥Y')OR11,

-(CR14R15)nNR12C(≥Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(≥Y')R11, -(CR14R15)nOC(≥Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13;

cada n es independientemente 0-5;

R5 es H, halo, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(≥Y')OR11, -(CR14R15)nC(≥Y')NR11R12,

-(CR14R15)nNR12C(≥Y')R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11,

-(CR14R15)nNR12C(≥Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(≥Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(≥Y')R11, -(CR14R15)nOC(≥Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13;

R6 es CN, -CF3, -OCF3, halo, -C(≥Y')NR11R12, -OR11, -OC(≥Y')R11, -NR11R12, -NR12C(≥Y')R11, -NR12C(≥Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OC(≥Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13;

R8 es H, halo, CN, NO2, N(R22)2, OH, O(alquilo C1-C3) o alquilo C1-C3, en donde cada uno de dichos alquilos está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos flúor;

cada R9 es independientemente alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde cada miembro de R9 está sustituido independientemente con uno a tres grupos R10;

cada R10 es independientemente H, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, halo, R11, -OR11, -NR12C(≥Y')R11, -NR12C(≥NR12)R11,

-NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, oxo, -C(≥Y')OR11, -C(≥Y')NR11R12, -S(O)qR11, -NR12C(≥Y')OR11,

-NR12C(≥Y')NR11R12, -OC(≥Y')R11, -OC(≥Y')NR11R12 o -S(O)2NR11R12;

cada q es independientemente 1 o 2;

R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13, en donde dos grupos geminales R13 se toman opcionalmente junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R18;

R11 y R12 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R13;

cada R13 es independientemente halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -(CR14R15)nC(≥Y')R16, -(CR14R15)nC(≥Y')OR16,

-(CR14R15)nC(≥Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nSR16, -(CR14R15)nNR16C(≥Y')R17,

-(CR14R15)nNR16C(≥Y')OR17, -(CR14R15)nNR17C(≥Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR17SO2R16, -(CR14R15)nOC(≥Y')R16,

-(CR14R15)nOC(≥Y')NR16R17, -(CR14R15)nS(O)R16, -(CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 o R16;

Dicarbazoles y métodos de uso La invención se refiere a compuestos de 1, 7-dicarbazol que son útiles como inhibidores de cinasas, más específicamente útiles como inhibidores de cinasa de control 1 (chk1) , por lo tanto útiles como agentes terapéuticos contra el cáncer. La invención también se refiere a composiciones, más específicamente, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y sus usos médicos para tratar varias formas de cáncer y trastornos hiperproliferativos.

Las células individuales se replican haciendo una copia exacta de sus cromosomas, y después segregándolos en células separadas. Este ciclo de replicación de ADN, separación de cromosomas y división se regula por mecanismos dentro de la célula que mantienen el orden de las etapas y aseguran que cada etapa se lleve a cabo de forma precisa. Los puntos de control del ciclo celular están involucrados en esos procesos (Hartwell et al., Science, 3 de noviembre de 1989, 246 (4930) :629-34) en donde las células pueden detenerse para asegurar que los mecanismos de reparación de ADN tienen tiempo para actuar antes de continuar a lo largo del ciclo celular hasta la mitosis. Hay dos de estos puntos de control en el ciclo celular, el punto de control G1/S que está regulado por p53 y el punto de control G2/M que está controlado por la serina/treonina cinasa, cinasa de control 1 (chk1) .

Chk1 y Chk2 no están relacionadas estructuralmente aunque las serina/treonina cinasas funcionalmente solapantes se activan en respuesta a estímulos genotóxicos (revisado en Bartek et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, págs. 877-886) . Chk1 y Chk2 retransmiten las señales de punto de control de la ATM y ATR, que las fosforila y activa. Chk2 es una proteína estable expresada a lo largo del ciclo celular, activada principalmente por ATM en respuesta a rupturas de ADN bicatenario (DSB) . Por el contrario, la expresión de la proteína Chk1 está principalmente restringida a las fases S y G2. En respuesta a daño en el ADN, Chk1 se fosforila y activa por ATM/ATR, lo que da como resultado la detención del ciclo celular en las fases S y G2/M para permitir la reparación del daño en el ADN (revisado en Cancer Cell, Bartek y Lukas, Volumen 3, 5ª edición, mayo de 2003, páginas 421-429. Se ha demostrado que la inhibición de Chk1 anula la detención del ciclo celular, lo que conduce a una muerte potenciada de células tumorales después del daño en el ADN por varios agentes quimioterapéuticos. Las células que carecen de puntos de control de G1 son particularmente dependientes de los puntos de control de S y G2/M y se espera por lo tanto que sean más sensibles a tratamiento quimioterapéutico en presencia de un inhibidor de chk1, mientras que se puede predecir que las células normales con puntos de control de G1 funcionales sufran menor muerte celular.

El documento WO 2009/151598 describe compuestos que tienen actividad como inhibidores de AIK e inhibidores de c-KIT. Bhatti et al., (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 3581) describen reacciones que incluyen la pirólisis de pirazoles 1-sustituidos. Bahekar et al (Bioorganic & Medicinal Chemistr y 15 (2007) 5950-5964) divulgan la síntesis de derivados del ácido 1, 7, 9-triaza-fluoreno-6-carboxílico 3, 8, 9-trisustituidos y sus propiedades como secretagogos de insulina. El documento WO 01/68648 describe beta-carbolinas sustituidas como inhibidores de IKB-cinasa. Hayakawa et al., (Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 17 (2007) 2438-2442) divulgan la síntesis y evaluación biológica de derivados de pirido[3, 2’:4, 5]furo[3, 2-dipirimidina como nuevos inhibidores de PI3 cinasa p110α. El documento US 2006/0264493 divulga derivados tetracíclicos de pirazol. El documento WO 2009/004329 se refiere a 9H-pirimido[4, 5-b]indoles, compuestos de 9H-pirido[4’, 3’:4, 5]pirrolo[2, 3-d) piridina.

La invención se refiere a 1, 7-dicarbazoles de Fórmula I (y/o solvatos, hidratos y/o sales de los mismos) con actividad

inhibidora de cinasas, más específicamente con actividad inhibidora de chk1. Los compuestos de la presente invención son también útiles como inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3) , cinasa KDR, y tirosina quinasa similar a FMS (FLT3) . Por consiguiente, los compuestos de la invención y composiciones de las mismas son útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tal como el cáncer.

X es CR2;

Y es CR4;

Z es CR8;

R2 es H, halo, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO1, alquilo C1-C5, -O (alquilo C1-C5) , -S (alquilo C1-C5) o N (R22) 2; 55 R3 es H, halo, CN, -O-R9, -N (R22) -R9, -S (O) p-R9 o R9;

p es 0, 1º 2;

R4 es H, halo, CN, CF3, -OCF3, OH, NO2, - (CR14R15) nC (=Y') OR11, - (CR14R15) nC (=Y') NR11R12, - (CR14R15) nNR11R12 , -CR14R15) nOR11 , -CR14R15) nS (O) pR11 , - (CR14R15) nNR12C (=Y') R11 , -CR14R15) nNR12C (=Y') OR11 , - (CR14R15) nNR12C (=Y') NR11R12 , - (CR14R15) nNR12SO2R11 , - (CR14R15) nOC (=Y') R11 , - (CR14R15) nOC (=Y') NR11R12 , - (CR14R15) nS (O) 2NR11, R12 , alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros, o heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13; cada n es independientemente 0-5; R5 es H, halo, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, - (CR14R15) nC (=Y') OR11 , - (CR14R15) nC (=Y') NR11R12 , - (CR14R15) nNR12C (=Y') R11 , - (CR14R15) nNR11R12 , - (CR14R15) nOR11 , - (CR14R15) nS (O) pR11 , - (CR14R15) nNR12C (=Y') OR11 - (CR14R15) nNR12C (=Y') NR11R12 , - (CR14R15) nNR12SO2R11 , - (CR14R15) nOC (=Y') R11 , - (CR15R15) nOC (=Y') NR11R12 , - (CR14R15) nS (O) 2NR11R12 , alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13; R6 es CN, -CF3, -OCF3, halo, -C (=Y') NR11R12, -OR11, -OC (=Y') R11, -NR11R12, -NR12C (=Y') R11, -NR12C (=Y') NR11R12 , -NR12S (O) qR11 , -SR11 , -S (O) R11 , -S (O) 2R11 , -OC (=Y') NR11R12 , -S (O) 2NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros, o heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13; R8 es H, halo, CN, NO2, N (R22) 2, OH, O (alquilo C1-C3) o alquilo C1-C3, en el que cada uno de dichos alquilos está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos flúor; cada R9 es independientemente alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que cada miembro de R9 está sustituido independientemente con uno a tres grupos R10; cada R10 es independientemente H, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, halo, R11, -OR11, -NR12C (=Y') R11, -NR12C (=NR12) R11 , -NR12S (O) qR11 , -SR11 , -NR11R12 , oxo, -C (=Y') OR11 , -C (=Y') NR11R12 , -S (O) qR11 -NR12C (=Y') OR11 , -NR12C (=Y') NR11R12, -OC (=Y') R11, -OC (=Y') NR11R12, o -S (O) 2NR11R12; cada q es independientemente 1 o 2;

R11

y R12 son independientemente H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13, en el que dos grupos geminales R13 se toman opcionalmente junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R18; R11 y R12 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R13; cada R13 es independientemente halo, CN,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o un solvato, un hidrato o una sal del mismo:

X es CR2; Y es CR4; Z es CR8; R2 es H, halo, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, alquilo C1-C5, -O (alquilo C1-C5) , -S (alquilo C1-C5) o N (R22) 2; R3 es H, halo, CN, -O-R9, -N (R22) -R9, -S (O) p-R9 o R9;

pes0, 1º2; R4 es H, halo, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, - (CR14R15) nC (=Y') OR11, - (CR14R15) nC (=Y') NR11R12, - (CR14R15) nNR11R12 , - (CR14R15) nOR11 , - (CR14R15) nS (O) pR11 , - (CR14R15) nNR12C (=Y') R11 , - (CR14R15) nNR12C (=Y') OR11 , - (CR14R15) nNR12C (=Y') NR11R12 , - (CR14R15) nNR12SO2R11 , - (CR14R15) nOC (=Y') R11 , - (CR14R15) nOC (=Y') NR11R12 , - (CR14R15) nS (O) 2NR11R12 , alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13; cada n es independientemente 0-5; R5 es H, halo, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, - (CR14R15) nC (=Y') OR11 , - (CR14R15) nC (=Y') NR11R12 ,

- (CR14R15) nNR12C (=Y') R11 , - (CR14R15) nNR11R12 , - (CR14R15) nOR11 , - (CR14R15) nS (O) pR11 , - (CR14R15) nNR12C (=Y') OR11 , - (CR14R15) nNR12C (=Y') NR11R12 , - (CR14R15) nNR12SO2R11 , - (CR14R15) nOC (=Y') R11 , - (CR14R15) nOC (=Y') NR11R12 , - (CR14R15) nS (O) 2NR11R12 , alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde dichos alquilo, alquenilo,

alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13; R6 es CN, -CF3, -OCF3, halo, -C (=Y') NR11R12, -OR11, -OC (=Y') R11, -NR11R12, -NR12C (=Y') R11, -NR12C (=Y') NR11R12 , -NR12S (O) qR11 , -SR11 , -S (O) R11 , -S (O) 2R11 , -OC (=Y') NR11R12 , -S (O) 2NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 o 6

miembros en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13; R8 es H, halo, CN, NO2, N (R22) 2, OH, O (alquilo C1-C3) o alquilo C1-C3, en donde cada uno de dichos alquilos está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos flúor; cada R9 es independientemente alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde cada miembro de R9 está sustituido independientemente con uno a tres grupos R10; cada R10 es independientemente H, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, halo, R11, -OR11, -NR12C (=Y') R11, -NR12C (=NR12) R11 , -NR12S (O) qR11 , -SR11 , -NR11R12 , oxo, -C (=Y') OR11 , -C (=Y') NR11R12 , -S (O) qR11 , -NR12C (=Y') OR11 ,

-NR12C (=Y') NR11R12, -OC (=Y') R11, -OC (=Y') NR11R12 o -S (O) 2NR11R12; cada q es independientemente 1 o 2;

R11

y R12 son independientemente H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y

heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13, en donde dos grupos geminales R13 se toman opcionalmente junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R18; R11 y R12 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 4-7 miembros que tiene 50 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R13; cada R13 es independientemente halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, - (CR14R15) nC (=Y') R16, - (CR14R15) nC (=Y') OR16 , - (CR14R15) nC (=Y') NR16R17 , - (CR14R15) nNR16R17 , - (CR14R15) nOR16 , - (CR14R15) nSR16 , - (CR14R15) nNR16C (=Y') R17 , - (CR14R15) nNR16C (=Y') OR17 , - (CR14R15) nNR17C (=Y') NR16R17 , - (CR14R15) nNR17SO2R16 , - (CR14R15) nOC (=Y') R16 ,

- (CR14R15) nOC (=Y') NR16R17, - (CR14R15) nS (O) R16, - (CR14R15) nS (O) 2R16, - (CR14R15) nS (O) 2NR16R17 o R16; R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R18;

R16

y R17 son independientemente H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6

a 14 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y

heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R18;

R16 y R17 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R18;

cada R18 es independientemente H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6

a 14 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, - (CR19R20) nC (=Y') R23 ,

- (CR19R20) nC (=Y') OR23 , - (CR19R20) nC (=Y') NR23R24 , - (CR19R20) nNR23R24 , - (CR19R20) nOR23 , - (CR19R20) n-SR23 ,

- (CR19R20) n NR24C (=Y') R23, - (CR19R20) nNR24C (=Y') OR23, - (CR19R20) nNR22C (=Y') NR23R24, - (CR19R20) nNR24SO2R23 ,

- (CR19R20) nOC (=Y') R23 , - (CR19R20) n OC (=Y') NR23R24 , - (CR19R20) nS (O) R23 , - (CR19R20) nS (O) 2R23 o

- (CR19R20) nS (O) 2NR23R24 , en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están

opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R21;

R19

y R20 son independientemente H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R25;

R23

y R24 son independientemente H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6

a 14 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y

heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R21;

R23 y R24 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R21;

cada R21 es independientemente H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6

a 14 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -C (=Y') R25 , -C (=Y') OR25 ,

-C (=Y') NR25R26 , -NR25R26 , -OR25 , -SR25 , -NR26C (=Y') R25 , -NR26C (=Y') OR25 , -NR22C (=Y') NR25R26 , -NR26SO2R25 ,

-OC (=Y') R25 , -OC (=Y') NR25R26 , -S (O) R25 , -S (O) 2R25 o -S (O) 2NR25R26 , en donde dichos alquilo, cicloalquilo,

heterociclilo, arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R25;

cada R25 y R26 es independientemente H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo seleccionado entre un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo, arilo de 6

a 14 miembros, o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados entre halo, -CN, -OCF3, -CF3,

-NO2, -alquilo C1-C6, -OH, oxo, -SH, -O (C1-C6 alquilo) , -S (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1-C6) 2,

-SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (alquil C1-C6) 2,

-N (alquil C1-C6) C (O) (alquilo C1-C6) , -NHC (O) (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1-C6) SO2 (alquilo

C1-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquil C1-C6) 2, -OC (O) NH2, -OC (O) NH (alquilo C1-C6) ,

-OC (O) N (alquil C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquil C1-C6) 2, -N (alquil C1-C6) C (O) NH (alquilo

C1-C6) , -N (alquil C1-C6) C (O) N (alquil C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquil C1-C6) 2,

-NHC (O) O (alquilo C1-C6) y -N (alquil C1-C6) C (O) O (alquilo C1-C6) ;

R25 y R26 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados entre halo, -CN, -OCF3, CF3, -NO2, -alquilo C1-C6, -OH, oxo, -SH, -O (alquilo C1-C6) ,

-S (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1-C6) 2, -SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C6) ,

-C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (alquil C1-C6) 2, -N (alquil C1-C6) C (O) (alquilo C1-C6) , -NHC (O) (alquilo

C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1-C6) SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquil

C1-C6) 2, -OC (O) NH2, -OC (O) NH (alquilo C1-C6) , -OC (O) N (alquil C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) ,

-NHC (O) N (alquil C1-C6) 2, -N (alquil C1-C6) C (O) NH (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1-C6) C (O) N (alquil C1-C6) 2,

-NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquil C1-C6) 2, -NHC (O) O (alquilo C1-C6) y -N (alquil C1-C6) C (O) O (alquilo

C1-C6) ;

Y' es independientemente O, NR22 o S; y

cada R22 es independientemente H o alquilo C1-C5.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es H.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R4 es H.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R8 es H.

5. El compuesto de las reivindicaciones 3 o 4, en el que R3 es Br.

6. El compuesto de las reivindicaciones 3 o 4, en el que R3 es H.

7. El compuesto de las reivindicaciones 3 o 4, en el que R3 es R9.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R9 es alquilo C1-C6, alquinilo C2-C3, arilo C6 o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros que tiene de 1 a 2 átomos en el anillo seleccionado entre N, O y S; y en el que cada miembro de R9 está sustituido independientemente con uno a dos grupos R10 .

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R9 es isopropilo, propinilo, fenilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, benzotienilo, tiazolilo, tetrahidrotienopiridinilo, tetrahidrotiazolopiridinilo, isotiazolilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, triazolilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidroindolilo, oxazolilo o tetrahidrobenzotienilo, en el que cada miembro de R9 está sustituido independientemente con uno a dos grupos R10 .

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R10 es halo, R11 , -OR11, CN, -CF3, -OCF3, -NR12C (=O) R11 , -NR12S (O) qR11 , -SR11 , -NR11R12 , -C (=O) NR11R12 , oxo, -S (O) qR11 , -S (O) 2NR11R12 o -C (=O) OR11, donde R11 y R12 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R13 .

11. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R10 es R11 .

12. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R11 es alquilo C1-C6, o heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y O, donde dicho alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13, en donde dos grupos geminales R13 se toman opcionalmente junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de seis miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos

R18 .

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R11 es alquilo C1-C6, en donde alquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos R13, y donde cada R13 es independientemente halo, CN, CF3, -OCF3, oxo, - (CR14R15) nC (O) OR16 , - (CR14R15) nC (O) NR16R17, - (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) nOR16, - (CR14R15) nNR16C (O) R17, - (CR14R15) nS (O) 2NR16R17 o

R16 .

14. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R11 es heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y O, en donde dichos alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos R13 y donde cada R13 es independientemente halo, CN, CF3, -OCF3, oxo, - (CR14R15) nC (O) OR16, - (CR14R15) nC (O) NR16R17, - (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) nOR16, - (CR14R15) nNR16C (O) R17 , - (CR14R15) nS (O) 2NR16R17 o R16 .

15. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R10 es -OR11 .

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R11 es H, alquilo C1-C4, o heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros

o bicíclico de 8-10 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, en donde dichos alquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos R13, donde cada R13 es independientemente halo, CN, CF3, -OCF3, oxo, - (CR14R15) nC (O) OR16, - (CR14R15) nC (O) NR16R17, - (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) nOR16, - (CR14R15) nNR16C (O) R17 , - (CR14R15) nS (O) 2NR16R17 o R16 .

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5-16, en el que R5 es H.

18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5-16, en el que R5 es - (CR14R15) nC (O) NR11R12 , - (CR14R15) nNR12C (O) R11 , - (CR14R15) nNR11R12 , - (CR14R15) nOR11 , alquilo C1-C6, o heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros o bicíclico de 7-10 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, donde dicho alquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos R13; donde R14 y R15 son H; n es 0-2; cada R11 es independientemente H, alquilo C1-C4, o heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, donde dicho alquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos R13; y R13 es OH, O (alquilo C1-C3) o alquilo C1-C3.

19. El compuesto de las reivindicaciones 17 o 18, en el que R6 es CN, halo, -C (O) NR11R12 , -OR11 , -NR11R12 , -NR12C (O) R11, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, arilo C6

o heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos; en donde dicho alquilo está sustituido con uno a dos grupos R13 excepto H; y dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos R13; donde los heteroátomos se seleccionan entre N, O y S; donde cada R12 es H o alquilo C1-C3 y cada R11 es independientemente H o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a dos grupos R13 .

20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que R6 es CN.

21. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

22. El compuesto de la reivindicación 21, en donde el compuesto es:

23. El compuesto de la reivindicación 21, en donde el compuesto es:

24. El compuesto de la reivindicación 21, en donde el compuesto es: 25. El compuesto de la reivindicación 21, en donde el compuesto es:

27. El compuesto de la reivindicación 21, en donde el compuesto es:

28. El compuesto de la reivindicación 21, en donde el compuesto es:

29. El compuesto de la reivindicación 21, en donde el compuesto es:

30. El compuesto de la reivindicación 21, en donde el compuesto es:

31. El compuesto de la reivindicación 21, en donde el compuesto es:

32. El compuesto de la reivindicación 21, en donde el compuesto es:

33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-32 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, que comprende adicionalmente un segundo agente quimioterapéutico. 15

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en la que dicho segundo agente quimioterapéutico es un agente de daño al ADN.

36. Un compuesto o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-35 para su uso en un 20 método de inhibición del crecimiento celular anormal o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

37. Un compuesto o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-35 para su uso en un método para tratar cáncer en un mamífero.

38. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 37, en donde el cáncer se selecciona entre cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, tumores cerebrales malignos, cáncer de páncreas, sarcomas, melanoma, linfoma, mielomas y leucemia.

39. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 37, en 30 donde el cáncer es cáncer de ovario.

40. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 37, en donde el cáncer es cáncer de páncreas.

42. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 37, en donde el cáncer es leucemia mielógena aguda (AML) .

43. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 37, en 5 donde el cáncer es melanoma.

41. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 37, en donde el cáncer es cáncer de mama.

44. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

45. El uso de la reivindicación 44, en el que el cáncer se selecciona entre cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, tumores cerebrales malignos, cáncer de páncreas, sarcomas, melanoma, linfoma, mielomas y leucemia.

46. El uso de la reivindicación 44, en el que el cáncer es cáncer de ovario. 15

47. El uso de la reivindicación 44, en el que el cáncer es cáncer de páncreas.

48. El uso de la reivindicación 44, en el que el cáncer es cáncer de mama. 20 49. El uso de la reivindicación 44, en el que el cáncer es leucemia mielógena aguda (AML) .

50. El uso de la reivindicación 44, en el que el cáncer es melanoma.