Detección y tratamiento de la esquizofrenia.

Piridoxamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la utilización en la mejora de la esquizofrenia o el tratamiento de un paciente con esquizofrenia.

Detección y tratamiento de la esquizofrenia.

La presente invención proporciona un agente terapéutico o de mejora para la esquizofrenia, que es eficaz para el tratamiento o mejora de la esquizofrenia.

El "síndrome de disfunción de integración (esquizofrenia), antiguamente denominado enfermedad de la mente dividida, es un trastorno psiquiátrico típico caracterizado por alucinaciones y delirios. La esquizofrenia afecta a alrededor de 1% de la población, y 7 personas están actualmente bajo tratamiento para esquizofrenia en Japón. La adolescencia tardía y la edad adulta temprana, desde las edades de 17 a 27 años, son los años pico para el comienzo de esquizofrenia, y el trastorno se cronifica después de esas edades. Por lo tanto, en 1996, los pacientes con esquizofrenia ocupaban el 22% de todas las camas hospitalarias. Los años pico para hombres para el comienzo de este trastorno son las edades de 15 a 24, mientras que los años pico para las mujeres para el comienzo del mismo son las edades de 25 a 34; de este modo, el comienzo en mujeres es tardío. Además, puesto que la menopausia es otra edad pico para el comienzo de la esquizofrenia, se afirma algunas veces que las hormonas sexuales femeninas tienen un efecto inhibidor sobre las afecciones patológicas asociadas con esquizofrenia. Sin embargo, todavía se desconocen las razones detalladas para esto. Como se describe a continuación en la presente memoria, sólo se usa medicación sintomática para el tratamiento principal, y todavía no se ha establecido ningún método terapéutico decisivo.

La implicación de un factor genético en el comienzo de esquizofrenia es sugerido por el hecho de que el comienzo simultáneo de esquizofrenia en gemelos idénticos es 35 a 58%, que es mayor que aquel de gemelos fraternos, es decir, 13 a 27%. Se estima que la heredabilidad es alrededor de 8%. Incluso comparada con la heredabilidad de hipertensión, que es 3%, y la heredabilidad de obesidad, que es 4 a 7%, la influencia de factores hereditarios sobre la esquizofrenia es grande. Por esta razón, se han estudiado muchos genes candidatos desde los años 199, y el número de genes estudiados hasta ahora ha alcanzado los tres dígitos. Además, también se ha llevado a cabo un estudio de relación a gran escala. Aunque se han identificado varios genes candidatos mediante enfoques posicionales, las afecciones patológicas todavía son inexplicables en términos de bioquímica, etc. Además, los resultados de los análisis de los genes candidatos de diversos investigadores son inconsistentes. Por lo tanto, la esquizofrenia no se considera que es una denominada enfermedad hereditaria (enfermedad monogénica), sino más bien una enfermedad genética multifactorial que se desarrolla por una combinación de una pluralidad de genes que tienen bajos efectos patógenos, y factores medioambientales.

Los síntomas principales de la esquizofrenia son síntomas positivos observados preponderantemente durante la fase aguda (por ejemplo, alucinaciones, delirios, e incoherencia), y síntomas negativos que se hacen prominentes durante la fase crónica (por ejemplo, apatía, falta de emoción y motivación, y timidez social).

El diagnóstico de la esquizofrenia se realiza actualmente basándose en entrevistas con el paciente en atención a los comentarios del paciente y las expresiones faciales, algunas veces con información adicional procedente de la familia, según uno de los siguientes criterios: la International Classification of Diseases, Tenth Revisión (ICD-1) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (véase la figura 1), o el Diagnostic and Statistical Manual, Fourth Edition (DSM-IV) de la American Psychiatric Association (APA) (véase figura 2). En consecuencia, un diagnóstico final depende inevitablemente de la opinión personal del médico, basado en su experiencia. De este modo, los diagnósticos no son siempre suficientemente exactos. Por lo tanto, se ha llevado a cabo de forma activa el cartografiado cromosómico del gen que provoca esquizofrenia y su identificación, y la investigación usando muestras biológicas tales como sangre u orina del paciente. Como resultado, se han dado a conocer varios marcadores biológicos que se pueden usar para el diagnóstico de la esquizofrenia (véanse los Documentos de Patente 1 a 7). Sin embargo, todavía se ha de establecer un método decisivo.

El tratamiento principal de la esquizofrenia es la administración de un antipsicótico (véase la figura 3). La administración se debe de continuar casi durante toda la vida de la persona. Los efectos farmacológicos de los antipsicóticos sobre alucinaciones y delirios se basan en la actividad bloqueante de los receptores de dopamina. Sin embargo, puesto que la inhibición de las neuronas dopamínicas provoca como efectos secundarios síntomas parkinsonianos, generalmente se usa con el antipsicótico un agente contra el Parkinson. En años recientes, en lugar de antipsicóticos convencionales, que son eficaces para los síntomas positivos de la esquizofrenia pero sustancialmente ineficaces para sus síntomas negativos, se han desarrollado y usado antipsicóticos atípicos que también son eficaces para los síntomas negativos. Comparados con los antipsicóticos convencionales, tales antipsicóticos atípicos tienen efectos bloqueantes débiles sobre los receptores de dopamina, y de este modo son ventajosos en términos de menores efectos secundarios tales como síntomas de Parkinson.

Los ejemplos de métodos terapéuticos distintos de la administración de un antipsicótico incluyen terapia electrocompulsiva (ECT), que es un método terapéutico en el que se induce una convulsión general aplicando una corriente alterna de 1 V durante 5 segundos; y la rehabilitación psiquiátrica, en la que se lleva a cabo entrenamiento en destrezas sociales (SST) y terapias ocupacionales tales como agricultura, carpintería, labores artesanales, y reconstrucción. La ECT, mencionada anteriormente como el primer ejemplo, se usa cuando se

requiere una mejora inmediata de la afección, por ejemplo en el caso de riesgo inmediato de suicidio, malnutrición, o catatonia, o cuando los pacientes son resistentes al tratamiento farmacéutico. La rehabilitación psiquiátrica, mencionada como el segundo ejemplo, se usa para adquirir habilidades vitales y reducir de este modo el estrés en la vida social, evitando de ese modo recidivas.

Sin embargo, estos métodos son todos ellos tratamientos sintomáticos. Aunque el dato es antiguo, los resultados de un estudio de seguimiento durante 15 años de la esquizofrenia realizado usando, como sujetos, pacientes crónicos intratables para los que el tratamiento farmacéutica fue ineficaz son los siguientes: 6% se recuperaron; 8% fueron buenos; 23% fueron moderados; 23% fueron marginales; y 41% continuaron siendo incapacitantes (Documento 1 No de Patente).

Los productos finales de la glicación avanzada (en adelante denominados en la presente memoria algunas veces como AGE) son sustancias formadas en el cuerpo por una reacción no enzimática (reacción de Maillard) entre una proteína (un grupo amino) y un compuesto carbonílico producido a partir de azúcar, lípido, etc., en condiciones de hiperglucemia o estrés oxidativo (la expresión proteína modificada con carbonilo que es una proteína modificada con el compuesto carbonílico, como se usa en la presente memoria, incluye los AGE). Los AGE son un grupo heterogéneo de muchas sustancias, incluyendo la pentosidina. La pentosidina, que es un tipo de estructura de AGE, es una sustancia fluorescente que se aisló del colágeno de la duramadre humana por Sell et al. en 1989. En años recientes, los resultados de análisis usando anticuerpos frente a AGE (anticuerpos anti-AGE) han revelado que los niveles de AGE aumentan en tejidos y sangre en diversas afecciones patológicas. Por ejemplo, en diabetes, debido a hiperglucemia, se observa un incremento en los niveles de compuestos carbonílicos derivados de azúcares, que son precursores de AGE, y proteínas modificadas con carbonilo (AGE). Debido a la menor excreción de compuestos carbonílicos y al mayor estrés oxidativo en insuficiencia renal, y al mayor estrés oxidativo en enfermedades inflamatorias, se promueve la producción de compuestos carbonílicos, y de este modo se observa un incremento en el nivel de proteínas modificadas con carbonilo (AGE). También se ha dado a conocer que los niveles de AGE aumentan en pacientes que son deficientes en glioxalasa, que es una enzima para eliminar compuestos carbonílicos. Por lo tanto, los niveles de AGE sanguíneos se usan actualmente en ensayos clínicos como un indicador de complicaciones vasculares que resultan de diabetes e insuficiencia renal. Los ejemplos de métodos para determinar niveles de AGE incluyen un método ELISA para medir la... [Seguir leyendo]

1. Piridoxamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la utilización en la mejora de la esquizofrenia o el tratamiento de un paciente con esquizofrenia.

2. Piridoxamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la utilización según la reivindicación 1, en la que la esquizofrenia está provocada por el estrés carbonílico.

3. Piridoxamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la utilización según la reivindicación 1 o 2, 1 en la que la mejora de la esquizofrenia o el tratamiento de un paciente con esquizofrenia son debidos a la

eliminación del estrés carbonílico en el paciente con esquizofrenia.

4. Piridoxamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la utilización según la reivindicación 2 o 3, en la que el estrés carbonílico está provocado por una anormalidad del gen de glioxalasa I.

5. Piridoxamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se administra a un paciente con esquizofrenia por la vía oral, la vía intravenosa, la vía intramuscular, la vía intradérmica, la vía subcutánea, la vía intraperitoneal, o la vía intrarrectal.