Derivados de purina sustituidos con N2-quinolilo o isoquinolilo, su preparación y sus usos.

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula A, sus sales, o hidratos:

**Fórmula**

en la que

W representa un sustituyente que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas: **Fórmula**

Y representa hidrógeno, o un sacárido farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las siguientes fórmulas: **Fórmula**

Z representa hidrógeno o un sustituyente que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas: **Fórmula**

Q representa un sustituyente que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas: **Fórmula**

B, E, G, R, T y M representan cada uno independientemente hidrógeno, un alquilo o haloalquilo C1-6 lineal o ramificado, un cicloalquilo C3-6, un halógeno, un grupo ciano o un grupo amino.

Derivados de purina sustituidos con N2-quinolilo o isoquinolilo, su preparación y sus usos.

La presente invención se refiere a la química farmacéutica, y en particular a derivados de purina sustituidos con N2-5 quinolilo o isoquinolilo, a procesos para su producción, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y a métodos para el uso de estos derivados en el tratamiento de cáncer.

El cáncer sigue siendo una gran amenaza para la salud humana. La mayoría de los cánceres humanos son causados por factores ambientales y no menos de 5 millones de personas mueren de cáncer cada año en todo el 10 mundo. Aunque existen muchos métodos de tratamiento, tales como cirugía, radioterapia, quimioterapia, etc., el índice curativo es generalmente bajo. Actualmente, el uso de productos farmacéuticos sigue siendo uno de los métodos más eficaces de prevención y tratamiento del cáncer.

Se sabe que los derivados de purina o piridina tienen actividades anti-virales o anti-cancerosas, véase, por ejemplo, 15 los documentos EP 173624, EP 253412, EP 353955, WO 9201698 y EP 481214, etc.

En los derivados de nucleótidos naturales o sintéticos, la piridina, la purina u otro sustituyente heterocíclico se encuentra en la posición 1 del anillo de sacárido (correspondiente a la posición 2 de un derivado tetrahidrofurano sustituido con hidroxilo) . Recientemente se ha publicado que estos compuestos tienen actividades anticancerosas o 20 antivirales.

Otro grupo de derivados, los derivados de O6-alquil purina, son conocidos por su capacidad para inhibir la actividad de la O6-alquilguanina-ADN alquiltransferasa (AGT) , mejorando así la eficacia de los agentes alquilantes quimioterapéuticos antitumorales. 25

Aunque el mecanismo de la destrucción de las células cancerosas de la O6-metil en la célula deficitaria de ATasa no está claro, por lo general, se cree que el mecanismo de la O6-cloroetil guanina incluye un intermedio cicloetidina guanina, el cual se entrecruza con la doble cadena de ADN en el residuo citidina. Este enlace puede ser eliminado o prevenirse mediante la descloroetilación mediada por ATasa o la formación de un complejo. Se ha descrito que los 30 métodos para antagonizar la O6-alquilguanina-ADN alquil transferasa en células tumorales, por ej., en la patente US- 5.091.430 y el documento WO 9113898.

Se conocen derivados de purina N2-sustituidos. Por ejemplo, los derivados de purina N6-disustituidos que pueden ser utilizados para tratar las alergias se describen en la patente US-4.853.386. Los derivados de 6-ciclopropilamino-35 9H purina se describen en los documentos JP 2003-55377A y JP 2003-119197A, los cuales tienen propiedades antivirales. Los derivados de purina glicosiladas que tienen propiedades antiinflamatorias se describen en J. Org. Chem (2004, 69: 3212-3215) . En J. Med. Chem (1984, 27: 175-181) se describen derivados N2-butilfenil-2'-desoxipurina que tienen la actividad de inhibir la ADN polimerasa α eucariota. En Tetrahedron Letters (1998, 39: 1827-1830) se describen derivados de purina 2, 6, 9-sustituidos. Los compuestos de purina anteriormente 40 mencionados tienen parcialmente la misma o similar estructura que los compuestos de esta invención, pero, sin embargo, ninguno de los compuestos mencionados anteriormente ha demostrado tener actividades anticancerosas o la capacidad de inhibir el crecimiento celular anormal. En consecuencia, existe una necesidad de descubrir fármacos antitumorales que se puedan utilizar como agentes anticancerosos, con baja toxicidad, amplio espectro anticanceroso, elevada actividad anticancerosa y elevada estabilidad. 45

El documento WO 2005/016528 A2 divulga una clase de derivados de purina y usos de estos derivados para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con cSRC, Lck, FGFR3, Flt3, TrkB, Bmx y/o actividad de la quinasa PFGFRα.

La presente invención se refiere a derivados de purina N2-sustituidos altamente estables con espectro anticanceroso de baja toxicidad y alta actividad anticancerosa.

La presente invención se refiere a compuestos que tienen la siguiente fórmula A de compuestos de purina sustituidos con N2-quinolina o isoquinolina, sus sales o hidratos. 55

La invención presenta un compuesto que tiene la siguiente fórmula A, sus sales, o hidratos:

en la que

Y representa un hidrógeno, o un sacárido farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las siguientes 5 fórmulas:

Z representa un hidrógeno o un sustituyente que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas:

Q representa un sustituyente que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas:

B, E, G, R, T, y M representan cada uno independientemente hidrógeno, un alquilo o haloalquilo C1-6 de cadena línea o ramificada, un cicloalquilo C3-6, un halógeno, un ciano o un amino y

W representa un sustituyente que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas:

Más preferiblemente, W es uno de:

Aún más preferiblemente, W representa: 15

En una realización preferida, en el compuesto de la presente invención que tiene la Fórmula A, Q representa:

Más preferiblemente, Q representa el grupo siguiente: 25

En una realización preferida, en el compuesto de la presente invención que tiene la Fórmula A, el sustituyente B, E, G, R, T o M representa cada uno independientemente un hidrógeno, un flúor, un metilo, un trifluorometilo, un ciano o 5 un amino, especialmente un hidrógeno.

En una realización preferida, en el compuesto de la presente invención que tiene la Fórmula A, Y es un hidrógeno.

Los siguientes compuestos específicos son particularmente preferidos: 10

El compuesto (I) es especialmente preferido:

El otro objetivo de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I a XVIII, estando la composición compuesta por uno de cualquier compuesto o sus sales o hidratos en la fórmula I a XVIII con adyuvantes farmacéuticos. La composición descrita es adecuada para la administración intestinal, local o parenteral, o una composición farmacéutica para la administración de animales mamíferos a través de la inhalación. 10 Las composiciones pueden ser comprimidos, cápsulas, pastillas, preparaciones líquidas orales, gránulos, polvos, inyecciones, implantes o preparaciones para uso externo.

La presente invención además proporciona un proceso para la producción de los compuestos descritos anteriormente o sus sales o hidratos. En una realización, los compuestos de esta invención se pueden preparar de 15 acuerdo con los siguientes esquemas:

1) . La reacción se lleva a cabo en presencia del compuesto de fórmula (j) y Q-NH2,

que da lugar al compuesto de fórmula (b)

La reacción anterior se lleva a cabo en un disolvente orgánico, en presencia del compuesto de fórmula (j) y de 0, 8-1, 5 mol/ml de Q-NH2, la mezcla se calentó a 50-150 º C para reaccionar durante 1-72 horas, después se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. 5

2) . Preparación del compuesto de fórmula (c) con el compuesto de fórmula (b)

La reacción se llevó a cabo en un disolvente orgánico, en presencia del compuesto de fórmula (b) y un agente de halogenación, la mezcla se calentó a 50-150 º C, reaccionando durante 1-72 horas y se enfrió. Se añadió agua y el pH de la mezcla se ajustó a 2-5 con un ácido y se dejó enfriar a temperatura ambiente.

3) . Preparación del compuesto de la fórmula (f) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (c) con W-NH2 15

La reacción se llevó a cabo en un disolvente orgánico, en presencia del compuesto de fórmula (c) , 0, 8-1, 5 mol/mol de W-NH2 y un aceptor de ácido, la mezcla se calentó a 50-150 º C, reaccionando durante 1-72 20 horas. A continuación, el disolvente se separó por destilación.

X representa Br, X' representa Cl, W es como se define anteriormente.

De acuerdo con otra realización, la presente invención también proporciona un proceso para la producción del compuesto mencionado anteriormente o sus sales, los compuestos de esta invención se pueden preparar de 25 acuerdo con los siguientes esquemas:

1) La reacción se lleva a cabo en presencia de la fórmula (k) y el compuesto W-NH2,

dando como resultado el compuesto de fórmula (e) :

La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, en presencia del compuesto de fórmula (k) , 0, 8-1, 5 mol/mol de W-NH2 y un aceptor de ácido, la mezcla se calentó a 30-120 º C, reaccionando durante 1-72 horas. A continuación, el disolvente se separó por destilación.

2) Preparación del compuesto de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula A, sus sales, o hidratos:

en la que

W representa un sustituyente que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas:

Y representa hidrógeno, o un sacárido farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las siguientes fórmulas:

Z representa hidrógeno o un sustituyente que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas:

Q representa un sustituyente que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas: 25

y 10

B, E, G, R, T y M representan cada uno independientemente hidrógeno, un alquilo o haloalquilo C1-6 lineal o ramificado, un cicloalquilo C3-6, un halógeno, un grupo ciano o un grupo amino.

2. El compuesto de fórmula (A) , sus sales, o hidratos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que Y representa hidrógeno. 15

3. El compuesto de fórmula (A) , sus sales o hidratos, de acuerdo con la reivindicación 1,

en la que

W representa un sustituyente que tiene una cualquiera de las siguientes fórmulas: 20

y

B, E, G, R, T y M independientemente y en cada caso representan hidrógeno. 25

4. El compuesto de fórmula (A) , sus sales, o hidratos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que

W es

Q es un sustituyente que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas:

5. El compuesto de fórmula (A) , sus sales, o hidratos de acuerdo con la reivindicación 4, en la que Q representa

6. El compuesto de fórmula (A) , sus sales, o hidratos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto está representado por cualquiera de las siguientes fórmulas (I-XVIII) :

7. El compuesto de fórmula (A) , sus sales o hidratos de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el compuesto está 5 representado por la siguiente fórmula (I) :

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (A) , sus sales, o hidratos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que las composiciones farmacéuticas descritas están en la forma de un comprimido, una cápsula, una píldora, una preparación líquida oral, un gránulo, un 5 polvo, una inyección, un implante o una preparación para uso externo .

10. Un método para producir el compuesto de fórmula (A) , sus sales, o hidratos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo el método las siguientes etapas:

(1) hacer reaccionar el compuesto (j) con 0, 8-1, 5 mol/mol de Q-NH2 en un disolvente orgánico a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 º C durante 1-72 horas, para dar lugar a una primera mezcla de reacción, seguido de la adición de agua a la primera mezcla de reacción, y enfriar la primera mezcla de reacción a temperatura ambiente, para producir un compuesto de fórmula (b) ;

(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (b) con un agente halogenante en un disolvente orgánico a aproximadamente 50 a aproximadamente 150 º C durante 1-72 horas, enfriando, seguido de la adición de agua a la mezcla de reacción y ajustando el pH de la mezcla de reacción hasta aproximadamente 2-5 con un 20 ácido y permitiendo que la segunda mezcla de reacción se enfríe hasta temperatura ambiente, para producir un compuesto de fórmula (c) :

(3) hacer reaccionar el compuesto (c) en un disolvente orgánico con 0, 8-1, 5 mol/mol de W-NH2 en presencia de un aceptor de ácido a una temperatura de aproximadament.

5. 150 º C durante 1-72 horas, seguido por destilación del disolvente; para producir un compuesto de fórmula (f) ,

en la que X representa Br, X' representa Cl, y W y Q son como se definen en la reivindicación 1.

11. Un método para producir el compuesto de fórmula (A) , sus sales, o hidratos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo el método las siguientes etapas:

(1) hacer reaccionar en un disolvente orgánico, el compuesto de fórmula (k) con 0, 8-1, 5 mol/mol de W-NH2, en presencia de un aceptor de ácido a una temperatura de aproximadament.

3. 120 º C durante 1-72 horas, 5 seguido por destilación del disolvente, para producir un compuesto de fórmula (e) :

(2) hacer reaccionar en un disolvente orgánico el compuesto de fórmula (E) con 0, 8-1, 5 mol/mol de Q-NH2, en 10 presencia de un aceptor de ácido a una temperatura de aproximadament.

7. 170 º C durante 1-72 horas, seguido por destilación del disolvente para producir un compuesto de fórmula (f) :

en la que X representa Cl, X' representa Cl y W y Q son como se definen en la reivindicación 1.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las sales son sales farmacéuticamente aceptables, las cuales pueden ser sales de adición, producidas con ácidos orgánicos o inorgánicos y son preferiblemente sales clorhidrato, sales bromhidrato, sales yodhidrato, sales p-toluenosulfonato, sales fosfato, sales sulfato, sales 20 percloruro, sales acetato, sales trifluoroacetato, sales propionato, sales citrato, sales malonato, sales succinato, sales lactato, sales oxalato, sales tartrato y sales benzoato, la sal también se puede formar con una base, incluyendo una base inorgánica u orgánica.

13. El uso de uno cualquiera de los compuestos, sus sales o hidratos, de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 en la 25 preparación de productos farmacéuticos para la prevención y tratamiento de enfermedades tumorales.

14. El uso de uno cualquiera de los compuestos, sus sales o hidratos, de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 en la preparación de productos farmacéuticos para la prevención y tratamiento de enfermedades tumorales, en el que dichas enfermedades tumorales son cáncer de pulmón, cáncer de hígado o, leucemia. 30