Derivados de pirimidina como inhibidores de mTOR.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos,

en la que

X es O; o S;

m es 1; 2; o 3;

n es 1; 2; o 3;

R1 es H; C(O)R3; C(O)OR3; C(O)N(R3R3a); S(O)2N(R3R3a); S(O)N(R3R3a); S(O)2R3; S(O)R3; T1; o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R4, que son iguales o diferentes;

R3, R3a son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; T1; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R4, que son iguales o diferentes;

R4 es halógeno; CN; C(O)OR5; OR5; C(O)R5; C(O)N(R5R5a); S(O)2N(R5R5a); S(O)N(R5R5a); S(O)2R5; S(O)R5; N(R5)S(O)2N(R5aR5b); N(R5)S(O)N(R5aR5b); SR5; N(R5R5a); NO2; OC(O)R5; N(R5)C(O)R5a; N(R5)S(O)2R5a; N(R5)S(O)R5a; N(R5)C(O)N(R5aR5b); N(R5)C(O)OR5a; OC(O)N(R5R5a); o T1;

R5, R5a, R5b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

T1 es cicloalquilo C3-7; heterociclilo de 4 a 7 miembros; heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; fenilo; naftilo; indenilo; o indanilo, en el que T1 está opcionalmente sustituido con uno o más R6, que son iguales o diferentes;

R6 es halógeno; CN; C(O)OR7; OR7; oxo (≥O), en el que el anillo está al menos parcialmente saturado; C(O)R7;

C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); NO2; OC(O)R7; N(R7)C(O)R7a; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a;

OC(O)N(R7R7a); o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R8, que son iguales o diferentes;

R7, R2a, R2b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

R8 es halógeno; CN; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9;

N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); NO2; OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a;

N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; o OC(O)N(R9R9a);

R9, R9a, R9b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; o es 1; 2; 3; o 4;

Cada R2 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H; halógeno; CN; C(O)OR10; OR10a;

oxo (≥O); C(O)R10; C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b);

N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R10a); NO2; OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a;

N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a); y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes;

R10, R10a, R10b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

R11 es halógeno; CN; C(O)OR12; OR12; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12;

S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); N(R12)S(O)N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); NO2; OC(O)R12;

N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; o OC(O)N(R12R12a);

R12, R12a, R12b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

T es fenilo; o heterociclo aromático de 5 a 6 miembros, en el que T está sustituido con N(R13a)C(O)N(R13bR13) y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R14, que son iguales o diferentes;

R14 es halógeno; CN; C(O)OR15; OR15; C(O)R15; C(O)N(R15R15a); S(O)2N(R15R15a); S(O)N(R15R15a); S(O)2R15;

S(O)R15; N(R15)S(O)2N(R15aR15b); N(R15)S(O)N(R15aR15b); SR15; N(R15R15a); NO2; OC(O)R15;

N(R15)C(O)R15a; N(R15)S(O)2R15a; N(R15)S(O)R15a; N(R15)C(O)N(R15aR15b); N(R15)C(O)OR15a;

OC(O)N(R15R15a); o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

Derivados de pirimidina como inhibidores de mTOR

La presente invención se refiere a una clase novedosa de inhibidores de quinasa, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles para modular la actividad de la proteína quinasa para modular actividades celulares tales como la transducción de señales, la proliferación, y la secreción de citocinas. Más específicamente, la invención proporciona compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la actividad quinasa, en particular, la actividad de mTOR, y las rutas de transducción de señales relacionadas con las actividades celulares como las mencionadas anteriormente. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades tales como trastornos inmunológicos, inflamatorios, autoinmunes, alérgicos, o enfermedades proliferativas tales como el cáncer y a los procesos para preparar dichos compuestos.

Las quinasas catalizan la fosforilación de proteínas, lípidos, azúcares, nucleósidos y otros metabolitos celulares y tienen papeles clave en todos los aspectos de la fisiología de las células eucariotas. Especialmente, las proteínas quinasas y las quinasas lipídicas participan en acontecimientos de señalización que controlan la activación, crecimiento, diferenciación y supervivencia de las células en respuesta a mediadores extracelulares o estímulos tales como factores de crecimiento, citoquinas o quimioquinas. En general, las proteínas quinasas se clasifican en dos grupos, las que fosforilan preferentemente restos de tirosina y las que fosforilan preferentemente restos de serina y/o treonina.

Una actividad inapropiadamente elevada de la proteína quinasa está implicada en muchas enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedades metabólicas y enfermedades autoinmunes/inflamatorias. Esto se puede producir tanto directa como indirectamente por fallos en los mecanismos de control debidos a mutaciones, la expresión en exceso o la activación inadecuada de la enzima. En todos estos casos, se espera que la inhibición selectiva de la quinasa tenga un efecto beneficioso.

mTOR ("diana de rapamicina en mamíferos", conocida también como FRAP o RAFT1) se ha convertido recientemente en el centro de atención de esfuerzos destinados al descubrimiento de fármacos (Tsang y col., 2007, Drug Discover y Today 12, 112-124) . Se ha descubierto que la proteína mTOR es la diana farmacológica del efecto inmunosupresor de la rapamicina, un fármaco que se usa para evitar el rechazo de trasplantes. La rapamicina trabaja a través de un mecanismo de función de ganancia mediante la unión a la proteína intracelular "Proteína de unión a FK-506 de 12 kDA" (FKBP12) para generar un complejo fármaco-receptor que a continuación se une, e inhibe, mTOR. De esta manera, rapamicina induce la formación del complejo ternario que consiste en rapamicina y las dos proteínas FKBP12 y mTOR.

La proteína mTOR es una quinasa grande de 289 kDA que se encuentra en todos los organismos eucariotas secuenciados hasta ahora (Schmelzle y Hall, 2000, Cell 103, 253-262) . La secuencia del dominio del extremo carboxi "quinasa relacionada con (PI3K) de la fosfatidilinositol 3-quinasa" (PIKK) " está muy conservada entre especies y presenta actividad serina y treonina quinasa, pero no actividad detectable de la quinasa lípida. El dominio PIKK intacto es necesario para todas las funciones conocidas de mTOR. El dominio de unión FKBP12-rapamicina (FRB) se localiza cerca del dominio PIKK y forma un bolsillo hidrófobo que se une a la rapamicina unida a FKBP12. El dominio FRB no parece inhibir la actividad enzimática del dominio de la quinasa directamente. Una explicación es que FKBP12-rapamicina evita la interacción de mTOR con sus sustratos debido al impedimento estérico. El extremo N de mTOR consiste en aproximadamente 20 repeticiones en tándem de 37 a 43 aminoácidos denominadas repeticiones HEAT. Las repeticiones HEAT interaccionan con ligandos de proteínas tales como Raptor.

mTOR puede formar al menos dos complejos de proteínas distintos, mTORC1 y mTORC2. En el complejo de proteína mTORC1, mTOR interactúa con las proteínas Raptor y mLSTB/GβL y regula el crecimiento celular fosforilando efectores tales como p70S6K y 4E-BP1 para promover la traducción del ARNm y la síntesis de proteínas. El complejo mTORC1 es responsable de las señales de sensibilización de los nutrientes (por ejemplo, la disponibilidad de aminoácidos) junto con la señalización de la insulina. Se puede inhibir la actividad de mTOR en mTORC1 mediante la rapamicina.

El segundo complejo de proteínas, mTORC2, consiste en las proteínas mTOR, Rictor, mLST8/GβL y Sin1 y está implicado en la organización de la actina. mTORC2 se describió originalmente como insensible a rapamicina. Una publicación reciente ha demostrado que rapamicina afecta a la función de mTORC2 tras un tratamiento prolongado a través de un mecanismo indirecto interfiriendo el ensamblaje del complejo de proteínas mTORC2 (Sarbassov y col., 2006, Molecular Cell 22, 159-168) .

La función biológica de mTOR es la de un regulador central de varias señales extracelulares e intracelulares, incluyendo factores de crecimiento, nutrientes, energía y estrés. La activación de mTOR inducida por factores de crecimiento y hormonas (por ejemplo, insulina) está mediada por las quinasas PI3, Akt, y el complejo de proteínas de la esclerosis tuberosa (TSC) . Por ejemplo, mTOR actúa como un regulador central de la proliferación celular, la angiogénesis, y el metabolismo celular (Tsang y col., 2007, Drug Discover y Today 12, 112-124) ) . Además de sus efectos inmunosupresores, rapamicina (Sirolimus) es un potente inhibidor de la proliferación de las células vasculares

de la musculatura lisa y ha recibido autorización de la FDA como fármaco anti-restenosis utilizado en prótesis endovasculares para arterias coronarias. Además, se ha observado que rapamicina muestra una actividad antitumoral en diversos modelos in vitro y en animales (Faivre y col., 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5 (8) : 671-688) .

Debido al potencial terapéutico de la rapamicina, varias empresas farmacéuticas comenzaron a desarrollar análogos de rapamicina para aumentar las propiedades farmacocinéticas de la molécula (Tsang y col., 2007, Drug Discover y Today 12, 112-124) . Por ejemplo, CCI779 (temsirolimus) representa un derivado de éster más soluble en agua de rapamicina para la formulación intravenosa y oral. CCI779 tiene una actividad antitumoral tanto solo como en combinación con agentes citotóxicos en líneas celulares. RAD001 (everolimus) es un derivado de hidroxietil éter de rapamicina que se ha desarrollado para la administración oral. AP23573 (deferolimus) se ha desarrollado para la administración tanto oral como intravenosa.

En general, los derivados de rapamicina actúan a través del mismo mecanismo molecular, la inducción del complejo ternario rapamicina-FKBP12-mTOR. Se puede imaginar que la función de mTOR podría inhibirse igualmente o incluso de forma más eficaz mediante inhibidores de la función quinasa. Por ejemplo, esto podría conseguirse identificando compuestos que interactúan con el bolsillo de unión a ATP del dominio de la quinasa mTOR. Por ejemplo, Torin1 es un inhibidor de mTOR potente y selectivo competitivo para ATP que se une directamente a ambos complejos de mTOR y afecta negativamente el crecimiento y la proliferación celular de forma más eficaz que la rapamicina (Thoreen y col., 2009. J Biol Chem. 2009 Jan 15. [Publicación electrónica pendiente de impresión]; PMID: 19150980; Feldman y col., 2009. PLOSBiology 7 (2) :e38) .

Se describen además enfermedades y trastornos asociados con la inhibición de mTOR, por ejemplo, en los documentos WO-A 2008/116129, WO-A 2008/115974, WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A 2009/007750, WO-A 2009/007751.

Se han notificado algunos inhibidores de mTOR en la bibliografía que pueden ser útiles en el campo médico, por ejemplo, como agentes anticancerosos (Faivre y col., 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5 (8) : 671-688) . En el documento WO-A 2008/116129 se describen análogos de imidazol pirimidina como inhibidores mixtos de las quinasas mTOR y PI3K. En el documento WO-A 2008/115974 se describen análogos de pirazol pirimidina como inhibidores mixtos de las quinasas mTOR y PI3K. Otros derivados de pirimidina que son compuestos activos para la quinasa mTOR y/o enzima PI3K se describen en los documentos WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A 2009/007750, WO-A 2009/007751, WO-A 2010/014939.

Aunque se conocen en la técnica inhibidores de mTOR, existe necesidad de proporcionar inhibidores de mTOR adicionales que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos, en la que X es O; o S; m es 1; 2; o 3; n es 1; 2; o 3; R1 es H; C (O) R3; C (O) OR3; C (O) N (R3R3a) ; S (O) 2N (R3R3a) ; S (O) N (R3R3a) ; S (O) 2R3; S (O) R3; T1; o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R4, que son iguales o diferentes; R3, R3a son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; T1; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R4, que son iguales o diferentes; R4 es halógeno; CN; C (O) OR5; OR5; C (O) R5; C (O) N (R5R5a) ; S (O) 2N (R5R5a) ; S (O) N (R5R5a) ; S (O) 2R5; S (O) R5; N (R5) S (O) 2N (R5aR5b) ; N (R5) S (O) N (R5aR5b) ; SR5; N (R5R5a) ; NO2; OC (O) R5; N (R5) C (O) R5a; N (R5) S (O) 2R5a; N (R5) S (O) R5a; N (R5) C (O) N (R5aR5b) ; N (R5) C (O) OR5a; OC (O) N (R5R5a) ; o T1; R5, R5a, R5b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; T1 es cicloalquilo C3-7; heterociclilo de 4 a 7 miembros; heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; fenilo; naftilo; indenilo; o indanilo, en el que T1 está opcionalmente sustituido con uno o más R6, que son iguales o diferentes; R6 es halógeno; CN; C (O) OR7; OR7; oxo (=O) , en el que el anillo está al menos parcialmente saturado; C (O) R7; C (O) N (R7R7a) ; S (O) 2N (R7R7a) ; S (O) N (R7R7a) ; S (O) 2R7; S (O) R7; N (R7) S (O) 2N (R7aR7b) ; N (R7) S (O) N (R7aR7b) ; SR7; N (R7R7a) ; NO2; OC (O) R7; N (R7) C (O) R7a; N (R7) S (O) 2R7a; N (R7) S (O) R7a; N (R7) C (O) N (R7aR7b) ; N (R7) C (O) OR7a; OC (O) N (R7R7a) ; o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R8, que son iguales o diferentes; R7, R2a, R2b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; R8 es halógeno; CN; C (O) OR9; OR9; C (O) R9; C (O) N (R9R9a) ; S (O) 2N (R9R9a) ; S (O) N (R9R9a) ; S (O) 2R9; S (O) R9; N (R9) S (O) 2N (R9aR9b) ; N (R9) S (O) N (R9aR9b) ; SR9; N (R9R9a) ; NO2; OC (O) R9; N (R9) C (O) R9a; N (R9) S (O) 2R9a; N (R9) S (O) R9a; N (R9) C (O) N (R9aR9b) ; N (R9) C (O) OR9a; o OC (O) N (R9R9a) ; R9, R9a, R9b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; o es 1; 2; 3; o 4; Cada R2 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H; halógeno; CN; C (O) OR10; OR10a; oxo (=O) ; C (O) R10; C (O) N (R10R10a) ; S (O) 2N (R10R10a) ; S (O) N (R10R10a) ; S (O) 2R10; S (O) R10; N (R10) S (O) 2N (R10aR10b) ; N (R10) S (O) N (R10aR10b) ; SR10; N (R10R10a) ; NO2; OC (O) R10; N (R10) C (O) R10a; N (R10) S (O) 2R10a; N (R10) S (O) R10a; N (R10) C (O) N (R10aR10b) ; N (R10) C (O) OR10a; OC (O) N (R10R10a) ; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes; R10, R10a, R10b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

R11

es halógeno; CN; C (O) OR12; OR12; C (O) R12; C (O) N (R12R12a) ; S (O) 2N (R12R12a) ; S (O) N (R12R12a) ; S (O) 2R12; S (O) R12; N (R12) S (O) 2N (R12aR12b) ; N (R12) S (O) N (R12aR12b) ; SR12; N (R12R12a) ; NO2; OC (O) R12; N (R12) C (O) R12a; N (R12) S (O) 2R12a; N (R12) S (O) R12a; N (R12) C (O) N (R12aR12b) ; N (R12) C (O) OR12a; o OC (O) N (R12R12a) ; R12, R12a, R12b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; T es fenilo; o heterociclo aromático de 5 a 6 miembros, en el que T está sustituido con N (R13a) C (O) N (R13bR13) y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R14, que son iguales o diferentes;

R14

es halógeno; CN; C (O) OR15; OR15; C (O) R15; C (O) N (R15R15a) ; S (O) 2N (R15R15a) ; S (O) N (R15R15a) ; S (O) 2R15; S (O) R15; N (R15) S (O) 2N (R15aR15b) ; N (R15) S (O) N (R15aR15b) ; SR15; N (R15R15a) ; NO2; OC (O) R15; N (R15) C (O) R15a; N (R15) S (O) 2R15a; N (R15) S (O) R15a; N (R15) C (O) N (R15aR15b) ; N (R15) C (O) OR15a; OC (O) N (R15R15a) ; o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; R13a, R13b, R15, R15a, R15b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; R13 es H; T2; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R16, que son iguales o diferentes;

R16

es halógeno; CN; C (O) OR17; OR17; C (O) R17; C (O) N (R17R17a) ; S (O) 2N (R17R17a) ; S (O) N (R17R17a) ; S (O) 2R17; S (O) R17; N (R17) S (O) 2N (R17aR17b) ; N (R17) S (O) N (R17aR17b) ; SR17; N (R17R17a) ; NO2; OC (O) R17; N (R17) C (O) R17a; N (R17) S (O) 2R17a; N (R17) S (O) R17a; N (R17) C (O) N (R17aR17b) ; N (R17) C (O) OR17a; OC (O) N (R17R17a) ; o T2; R17, R17a, R17b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; Opcionalmente, R13, R13b están unidos junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar al menos el átomo de nitrógeno como un heteroátomo de anillo que contiene de un anillo heterociclilo de 4 a 7 miembros; o anillo heterobicíclico de 8 a 11 miembros, en el que el anillo heterociclilo de 4 a 7 miembros; y el anillo heterobiciclilo de 8 a 11 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más R18, que son iguales o diferentes; T2 es cicloalquilo C3-7; heterociclilo de 4 a 7 miembros; heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; fenilo; naftilo; indenilo; o indanilo, en el que T2 está opcionalmente sustituido con uno o más R18, que son iguales o diferentes; R18 es halógeno; CN; C (O) OR19; OR19; oxo (=O) , en el que el anillo está al menos parcialmente saturado; C (O) R19; C (O) N (R19R19a) ; S (O) 2N (R19R19a) ; S (O) N (R19R19a) ; S (O) 2R19; S (O) R19; N (R19) S (O) 2N (R19aR19b) ; N (R19) S (O) N (R19aR19b) ; SR19; N (R19R19a) ; NO2; OC (O) R19; N (R19) C (O) R19a; N (R19) S (O) 2R19a; N (R19) S (O) R19a; N (R19) C (O) N (R19aR19b) ; N (R19) C (O) OR19a; OC (O) N (R19R19a) ; o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20, que son iguales o diferentes; R19, R19a, R19b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

R20

es halógeno; CN; C (O) OR21; OR21; C (O) R21; C (O) N (R21R21a) ; S (O) 2N (R21R21a) ; S (O) N (R21R21a) ; S (O) 2R21; S (O) R21; N (R21) S (O) 2N (R21aR21b) ; N (R21) S (O) N (R21aR21b) ; SR21; N (R21R21a) ; NO2; OC (O) R21; N (R21) C (O) R21a; N (R21) S (O) 2R21a; N (R21) S (O) R21a; N (R21) C (O) N (R21aR21b) ; N (R21) C (O) OR21a; o OC (O) N (R21R21a) ; R21, R21a, R21b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que m y n son independientemente 1 o 2.

4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que m + n = 2 o 3.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que o es 1 o 2.

6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que T es fenilo; piridina; pirimidina; piridazina; o pirazina y en el que T está sustituido con N (R13a) C (O) N (R13bR13) y opcionalmente sustituido adicionalmente con R14, que son iguales o diferentes.

7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que T es sustituido únicamente con N (R13a) C (O) N (R13bR13) .

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X, m, n, o, T son seleccionados para dar la fórmula (Ia) , (Ib) o (Ic)

en las que p es 0, 1, o 2.

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que X, m, n, o, T, R14 son seleccionados para dar la fórmula (Id) , (Ie) o (If)

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1 es H, C (O) R3; S (O) 2R3; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; C (O) OR3; C (O) NHR3; T1 opcionalmente sustituido; o CH2-T1 opcionalmente sustituido.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R3 es H; alquilo C1-6 opcionalmente 5 sustituido; T1 opcionalmente sustituido; o CH2-T1 opcionalmente sustituido.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que T1 es fenilo; o cicloalquilo C3-7 y en el que T1 está opcionalmente sustituido con uno o más R6, que son iguales o diferentes.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R2 es metilo.

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R13 es H; alquilo C1-6 opcionalmente 10 sustituido; o T2 opcionalmente sustituido.

15. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

(S) -1- (4- (6-formil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-metil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea;

(S) -1- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (6-formil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6- (metilsulfonil) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (6-acetil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-etilurea; (S) -1-etil-3- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea;

(S) -1-etil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea;

(R) - 1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea;

(S) - 1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[4, 3-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (4- (3-etilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-6 (5H) -carboxilato de (S) -terc-butilo; (S) -1-metil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[4, 3-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[4, 3-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-metil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (4- (3-etilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -terc-butilo; (S) -1-etil-3- (4- (6- (4-fluorobencil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 1-etil-3- (4- (4-morfolino-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (6- (4-fluorobenzoil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (7-etil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (7- (4-fluorobencil) -4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (7- (4-fluorobenzoil) -4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (6-acetil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-ciclopropilurea; (S) -1-etil-3- (4- (6-isobutiril-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6-pivaloil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (6- (ciclopropanocarbonil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-etilurea; (S) -1- (4- (6- (ciclopropilmetil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-etilurea; (S) -2- (4- (3-ciclopropilureido) fenil) -N-etil-4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxamida; 2- (4- (3-Ciclopropilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; (S) -1- (4- (6- (ciclopropanocarbonil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-ciclopropil urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (6- (ciclopropilmetil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6-neopentil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (7-metil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (6-etil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (7- (ciclopropilmetil) -4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) 3-etilurea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (6-etil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (7- (ciclopropilmetil) -4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -7-neopentil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (7-isobutil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (7-isopropil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (6-isobutiril-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6-pivaloil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (6-isopropil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (6- (ciclopropilmetil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-metilurea; (S) -1- (4- (6- (ciclopropilmetil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (6- (ciclopropilmetil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-propilurea; (S) -1- (4- (6- (ciclopropilmetil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-isopropilurea; (S) -1- (3-hidroxipropil) -3- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4-fluorofenil) -3- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (3-metoxipropil) -3- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (2- (dimetilamino) etil) -3- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclobutil-3- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (7- (ciclopropanocarbonil) -4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-etilurea; (S) -1-etil-3- (4- (7-isobutiril-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -7-pivaloil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (7-acetil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-etilurea; (S) -1- (4- (7- (ciclopropanocarbonil) -4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-ciclopropi lurea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (7-isobutiril-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (7-acetil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-ciclopropilurea; 2- (4- (3-etilureido) fenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de terc-butilo; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -7-pivaloil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (6-isobutil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (6-isobutil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6-neopentil-6, 7-dihidro-SH-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 1-etil-3- (4- (6-metil-4-morfolino-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (4- (3-etilureido) fenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de etilo; (S) -1- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3- (5-metil-isoxazol-3-il) urea; (S) -1- (2-hidroxietil) -3- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea;

(S) -1-etil-3- (4- (6-isopropil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (7-isopropil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (7-isobutil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (4- (3-Etilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5, 6-dihidropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (8H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (4- (3-ciclopropilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolmo) -5, 6-dihidropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (8H) -carboxilato de (S) -etilo; N-etil-2- (4- (3-etilureido) fenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxamida; (S) -1- (6-hidroxipiridin-2-il) -3- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (4- (3-etilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5, 6-dihidropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (8H) -carboxilato de (S) -metilo; 1-etil-3- (4- (4-morfolino-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (4- (3-ciclopropilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolmo) -5, 6-dihidropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (8H) -carboxilato de (S) -metilo; (S) -1- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3- (4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (2-fluoro-4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (4- (3-ciclopropilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -metilo; (S) -N-etil-2- (4- (3-etilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5, 6-dihidropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (8H) -caboxamida; (S) -2- (4- (3-ciclopropilureido) fenil) -N-etil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6-dihidropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (8H) -carboxamida; 2- (4- (3-etilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -metilo; 2- (4- (3-etilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; (S) -1-etil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -7- (2- (piridin-3-il) acetil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (6- (3- (dimetilamino) propanoil) -4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[4, 3-d]pirimidin-2-il) fenil) -3etilurea; 1-etil-3- (4- (7-metil-4-morfolino-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; N-etil-2- (4- (3-etilureido) fenil) -4-morfolino-5, 6-dihidropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (8H) -carboxamida; 2- (4- (3-etilureido) fenil) -4-morfolino-5, 6-dihidropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (8H) -carboxilato de metilo; 2- (4- (3-etilureido) fenil) -4-morfolino-5, 6-dihidropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (8H) -carboxilato de etilo; 1- ( (4- (7-acetil-4-morfolino-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-etilurea; 1-etil-3- (4- (4-morfolino-7-pivaloil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 1- ( (4- (6-acetil-4-morfolino-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-etilurea; 1-etil-3- (4- (4-morfolino-6-pivaloil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (4- (7- (2-hidroxiacetil) -4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (4- (3-etilureido) -3-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (3-fluoro-4- (3- (2-hidroxietil) ureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (4- (3-ciclopropilureido) -3-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; (S) -1-etil-3- (5- (7-metil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) tiazol-2-il) urea; 2- (4- (3-etilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-6 (5H) -carboxilato de (S) -etilo; (S) -1- (2, 5-difluoro-4- (7-metil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-etilurea; (S) -1-etil-3- (3-metil-4- (7-metil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (3-fluoro-4- (7-metil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (4- (3- (3-hidroxifenil) ureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (4- (3- (2-aminoetil) ureido) fenil) -4- (3-metilmorfolmo) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (4- (3-etilureido) -2-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (4- (3- (2-amino-2-oxoetil) ureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; ácido (S) -2- (3- (4- (6- (etoxicarbonil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) ureido) acético; 2- (5- (3-etilureido) pirazin-2-il) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; S) -1- (4- (6- (1-acetilpiperidin-4-il) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) -2-fluorofenil) -3etilurea; 4- (3-metilmorfolino) -2- (4- (3- (piridin-3-il) ureido) fenil) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (4- (3- (4- (hidroximetil) fenil) ureido) fenil) -4- (3-morfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (4- (3- (2-fluoroetil) ureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 4- (3-metilmorfolino) -2- (4- (3- (piridin-4-il) ureido) fenil) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 4- (2- (4- (3-etilureido) -3-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -il) piperidin-1-carboxilato de (S) -metilo; (S) -1- (4- (6- (1-acetilpiperidin-4-carbonil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) -2-fluorofenil ) -3-etilurea; 2- (4- (3- (2-acetamidoetil) ureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (4- (3- (2- (metilamino) -2-oxoetil) ureido) fenil) -4- (3-morfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; (S) -1-etil-3- (2-fluoro-4- (4- (3-metilmorfolino) -6- (piperidin-4-carbonil) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -4- (2- (4- (3-ciclopropilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -il) -4-oxobutanamida; 4- ( (2- (4- (3-Ciclopropilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -il) metil) piperidin-1-carboxil ato de (S) -terc-butilo; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin

2. il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6- (piperidin-4-ilmetil) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimi-din-2-il) fenil) ure a; 2- (4- (3-Ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6- (3- (2-oxopirrolidin-1-il) propanoil) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin -2-il) fenil) urea; (S) -N- (4- (2- (4- (3-ciclopropilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -il) -4-oxobutil) acetami da; ácido (S) -4- (2- (4- (3-ciclopropilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -il) butanoico; (S) -N- (3- (2- (4- (3-ciclopropilureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -il) -3-oxopropil) -N-met ilacetamida; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (4- (3-metilmorfolino) -6- (3-ureidopropanoil) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) ure a; y

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

(S) -1- (2, 6-difluoro-4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-etilurea; (S) -1- (2, 3-difluoro-4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3-etilurea; 2- (4- (3-etilureido) -2, 5-difluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (4- (3-etilureido) -2, 6-difluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (4- (3-ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de terc-butilo; 2- (4- (3-ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -terc-butilo; 2- (4- (3-etilureido) -2-fluorofenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de terc-butilo; 2- (4- (3-ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -metilo; (S) -1-ciclopropil-3- (3-fluoro-4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 1-ciclopropil-3- (3-fluoro-4- (4-morfolino-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (3-fluoro-4- (4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 1-etil-3- (3-fluoro-4- (4-morfolino-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (4- (3-etilureido) -2-fluorofenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de etilo; 2- (4- (3-etilureido) -2-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -metilo; 2- (4- (3-etilureido) -2-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -terc-butilo; 1-etil-3- (3-fluoro-4- (6-metil-4-morfolino-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1- (4- (6-acetil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) -3-fluorofenil) -3-ciclopropilurea; 2- (4- (3-ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de etilo; (S) -1- (4- (6-acetil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) -3-fluorofenil) -3-etilurea; (S) -1-etil-3- (3-fluoro-4- (4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 1-ciclopropil-3- (3-fluoro-4- (6-metil-4-morfolino-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (3-fluoro-4- (6-metil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 1- ( (4- (6-acetil-4-morfolino-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) -3-fluorofenil) -3-etilurea; 2- (4- (3-etilureido) -2-fluorofenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de metilo; (S) -1-ciclopropil-3- (3-fluoro-4- (4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -1-etil-3- (3-fluoro-4- (4- (3-metilmorfolino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (S) -2- (4- (3-ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -N, N-dimetil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6-dihidropirido[3, 4d]pirimidin-7 (8H) -carboxamida; 1- ( (4- (6-acetil-4-morfolino-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) -3-fluorofenil) -3-ciclopropilurea; 2- (2-fluoro-4- (3- (2-hidroxietil) ureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (2-fluoro-4- (3- (2-fluoroetil) ureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -etilo; 2- (2-fluoro-4- (3- (2-fluoroetil) ureido) fenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de metilo; 2- (2-fluoro-4- (3- (2-fluoroetil) ureido) fenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de etilo; 2- (2-fluoro-4- (3- (2-hidroxietil) ureido) fenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de etilo; (S) -1-ciclopropil-3- (3-fluoro-4- (6-isopropil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (4- (3-ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de metilo; (S) -1-ciclopropil-3- (3-fluoro-4- (6-isobutiril-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; 2- (2-fluoro-4- (3- (2-hidroxietil) ureido) fenil) -4-morfolino-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -caboxilato de metilo; (S) -2- (4- (3-etilureido) -2-fluorofenil) -N, N-dimetil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6-dihidropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (8H) -carboxa mida; (S) -1-ciclopropil-3- (3-fluoro-4- (4- (3-metilmorfolino) -6- (metilsulfonil) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) u rea; (S) -2- (4- (3-ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -N, N-dimetil-4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carbox

amida; 2- (4- (3-ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (R) -etilo; 2- (4- (3-ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (R) -metilo; 2- (2-fluoro-4- (3- (2-hidroxietil) ureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -metilo; 2- (4- (3-ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (R) -terc-butilo; 2- (2-fluoro-4- (3- (2-fluoroetil) ureido) fenil) -4- (3-metilmorfolino) -5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-6 (7H) -carboxilato de (S) -metilo; 1- ( (3-fluoro-4- (6-isopropil-4-morfolino-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3- (2-hidroxietil) urea; 1- ( (3-fluoro-4- (6-isopropil-4-morfolino-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3- (2-fluoroetil) urea; (S) -1- (3-fluoro-4- (6-isopropil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3- (2-fluoroetil) ure a; (S) -1- (3-fluoro-4- (6-isopropil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) -3- (2-hidroxietil) ure a; (R) -1- (4- (6- (ciclopropanocarbonil) -4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) -3-fluorofenil) -3-ci clopropilurea; (S) -2- (4- (3-ciclopropilureido) -2-fluorofenil) -N-isopropil-4- (3-metilmorfolino) -5, 6-dihidropirido[3, 4d]pirimidin-7 (8H) -carboxamida; (R) -1-ciclopropil-3- (3-fluoro-4- (6-formil-4- (3-metilmorfolino) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; (R) -1-ciclopropil-3- (3-fluoro-4- (4- (3-metilmorfolino) -6- (metilsulfonil) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) urea; y

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con otra u otras composiciones farmacéuticas diferentes.

18. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como un medicamento.

19. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un método de tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad inmunológica, inflamatoria, autoinmunes, o alérgicos o enfermedad o un rechazo al trasplante o una enfermedad de hospedador frente a injerto.

20. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa, especialmente cáncer.

21. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular, una enfermedad metabólica o una enfermedad neurodegenerativa.

22. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un método de tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la autofagia.

23. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende las etapas de

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

en la que Pg es un grupo protector adecuado; A es un grupo saliente adecuado; y m, n, o, X, R2 tienen el significado que indicado en la reivindicación 1, o bien (a1) con un compuesto de fórmula T-X0, en la que X0 es un grupo funcional de ácido borónico o éster boronato adecuado y T tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en una reacción de Suzuki para dar un compuesto de fórmula (I) , en la que R1 es Pg; o (a2) desproteger el compuesto de fórmula (II) para dar un compuesto de fórmula (IV)

y (b1) opcionalmente, desproteger el producto de la etapa (a1) para dar un compuesto de fórmula (I) , en la que R1 es H, seguido de la etapa opcional de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) , en la que R1 es H, con un compuesto de fórmula R1-X1, en la que X1 es un grupo saliente adecuado y R1 se define como se ha indicado en la reivindicación 1, excluyendo a H, para dar un compuesto de fórmula (I) , en la que R1 es distinto de H; o (b2) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula R1-X1, en la que X1 es un grupo saliente adecuado y R1 se define como se ha indicado en la reivindicación 1, excluyendo a H, para dar un compuesto de fórmula (V) ,

seguido de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula T-X0, en la que X0 es un grupo funcional de ácido borónico o éster boronato adecuado y T tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en una reacción de Suzuki para dar un compuesto de fórmula (I) .